Relevansen av perifere celler i patofysiologien til kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)

Kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) er den hyppigste av myelodysplastiske/myeloproliferative syndromer, som definert av WHO-klassifiseringen av myeloide maligniteter. Median alder ved diagnose er rundt 70 år med sterk mannlig overvekt. CMML er en klonal sykdom i den hematopoetiske stamcellen i benmargen hovedsakelig karakterisert ved vedvarende monocytose (>1x109/L) og tilstedeværelsen av umodne dysplastiske granulocytter i det perifere blodet til CMML-pasienter. Allogen stamcelletransplantasjon (ASCT) er fortsatt det eneste kurative alternativet i CMML. Imidlertid er CMML-pasienter sjelden kvalifisert for denne typen terapi, hovedsakelig på grunn av deres høye alder. Gullstandardbehandlingen av CMML forblir dermed hydroksyurea, som vanligvis initieres når sykdommen blir proliferativ, og demetyleringsmidler, som kan være effektive i de mest aggressive formene for CMML. Ikke desto mindre er patogenesen til CMML fortsatt dårlig forstått, og nye terapier er påtrengende nødvendig for pasienter med behandlingssvikt.

De siste årene har et stort antall genmutasjoner blitt oppdaget i CMML, hvorav ingen er spesifikke for denne enheten, da de kan påtreffes med forskjellige frekvenser i andre myeloide neoplasmer. Disse muterte genene koder for signalmolekyler (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 og flere medlemmer av Notch-banen), epigenetiske regulatorer (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) og spleisefaktorer (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) . Mutasjoner i transkripsjonsregulatorene RUNX1, NPM1 og TP53 er også rapportert i CMML. Imidlertid er rollen til disse mutasjonene i leukemogenese fortsatt uklar. CMML er også preget av defekter i differensiering av monocytt til makrofag. Disse defektene i monocyttdifferensiering kan tilskrives tilstedeværelsen av umodne dysplastiske granulocytter som skiller ut høye nivåer av alfa-defensiner HNP1-3 som antagoniserer den purinerge reseptoren P2RY6 hos CMML-pasienter. Disse CD14-/CD15+/CD24+ umodne granulocyttene som tilhører samme klon enn de leukemiske monocyttene ser ut til å ha immunsuppressive egenskaper som ligner de til myeloid-avledede suppressorcellene (MDCS) beskrevet i solide svulster. Hvorvidt disse umodne granulocyttene bidrar til autoimmune manifestasjoner eller immunoescape og progresjon av CMML er en konendrum og gjenstår å bestemme.

I denne sammenhengen tar det foreslåtte prosjektet sikte på å identifisere nyhetsinnsikt i patofysiologien til CMML gjennom en bedre definisjon av fenotypen og funksjonen til monocytter og umodne granulocytter som karakteriserer denne patologien.