Perifeeristen solujen merkitys kroonisen myelomonosyyttisen leukemian (CMML) patofysiologiassa

Krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML) on yleisin myelodysplastisista/myeloproliferatiivisista oireyhtymistä WHO:n myeloidisten pahanlaatuisten kasvainten luokituksen mukaisesti. Diagnoosin mediaani-ikä on noin 70 vuotta, ja enemmistö on miehillä. CMML on luuytimen hematopoieettisten kantasolujen klonaalinen sairaus, jolle on pääasiassa ominaista jatkuva monosytoosi (> 1x109/l) ja epäkypsien dysplastisten granulosyyttien esiintyminen CMML-potilaiden ääreisveressä. Allogeeninen kantasolusiirto (ASCT) on edelleen ainoa parantava vaihtoehto CMML:ssä. CMML-potilaat ovat kuitenkin harvoin oikeutettuja tällaiseen hoitoon, pääasiassa heidän korkean ikänsä vuoksi. CMML:n kultainen standardihoito on siten edelleen hydroksiurea, joka yleensä aloitetaan taudin lisääntyessä, ja demetylointiaineet, jotka voivat olla tehokkaita CMML:n aggressiivisimmissa muodoissa. Siitä huolimatta CMML:n patogeneesi on edelleen huonosti ymmärretty ja uusia hoitoja tarvitaan kiireellisesti potilaille, joiden hoito epäonnistuu.

Viime vuosina CMML:stä on löydetty suuri määrä geenimutaatioita, joista yksikään ei ole spesifinen tälle kokonaisuudelle, koska niitä voidaan kohdata eri taajuuksilla muissa myelooisissa kasvaimissa. Nämä mutatoidut geenit koodaavat signalointimolekyylejä (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 ja useita Notch-reitin jäseniä), epigeneettisiä säätelyaineita (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) ja silmukointitekijöitä (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) . CMML:ssä on raportoitu myös mutaatioita transkription säätelijöissä RUNX1, NPM1 ja TP53. Näiden mutaatioiden rooli leukemogeneesissä on kuitenkin edelleen epäselvä. CMML:lle on myös tunnusomaista viat monosyyttien ja makrofagien erilaistumisessa. Nämä viat monosyyttien erilaistumisessa voidaan katsoa johtuvan epäkypsistä dysplastisista granulosyyteistä, jotka erittävät korkeita alfa-defensiinejä HNP1-3, jotka antagonisoivat purinergistä reseptoria P2RY6 CMML-potilailla. Näillä CD14-/CD15+/CD24+ epäkypsillä granulosyyteillä, jotka kuuluvat samaan klooniin kuin leukeemiset monosyytit, näyttävät olevan immunosuppressiivisia ominaisuuksia, jotka muistuttavat kiinteissä kasvaimissa kuvattujen myeloidiperäisten suppressorisolujen (MDCS) ominaisuuksia. Se, myötävaikuttavatko nämä epäkypsät granulosyytit autoimmuunioireisiin tai immuunipakoon ja CMML:n etenemiseen, on epäselvä ja vielä määritettävä.

Tässä yhteydessä ehdotetulla hankkeella pyritään tunnistamaan uutisia CMML:n patofysiologiasta määrittelemällä paremmin monosyyttien ja epäkypsien granulosyyttien fenotyyppi ja toiminta, jotka karakterisoivat tätä patologiaa.