Rilevanza delle cellule periferiche nella fisiopatologia della leucemia mielomonocitica cronica (CMML)

La leucemia mielomonocitica cronica (CMML) è la più frequente delle sindromi mielodisplastiche/mieloproliferative, come definito dalla classificazione dell'OMS delle neoplasie mieloidi. L'età media alla diagnosi è di circa 70 anni con una forte predominanza maschile. La CMML è una malattia clonale delle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo caratterizzata principalmente da monocitosi persistente (>1x109/L) e dalla presenza di granulociti displastici immaturi nel sangue periferico dei pazienti affetti da CMML. Il trapianto allogenico di cellule staminali (ASCT) rimane l'unica opzione curativa nella CMML. Tuttavia, i pazienti CMML sono raramente idonei a questo tipo di terapia, principalmente a causa della loro età avanzata. Il trattamento gold standard della CMML rimane quindi l'idrossiurea, che di solito viene iniziata quando la malattia diventa proliferativa, e gli agenti demetilanti, che potrebbero essere efficaci nelle forme più aggressive di CMML. Tuttavia, la patogenesi della CMML rimane poco conosciuta e sono urgentemente necessarie nuove terapie per i pazienti in fallimento terapeutico.

Negli ultimi anni è stato scoperto un gran numero di mutazioni geniche in CMML, nessuna delle quali è specifica di questa entità, in quanto possono essere riscontrate con frequenze diverse in altre neoplasie mieloidi. Questi geni mutati codificano molecole di segnalazione (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 e diversi membri della via Notch), regolatori epigenetici (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) e fattori di splicing (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) . In CMML sono state riportate anche mutazioni nei regolatori di trascrizione RUNX1, NPM1 e TP53. Tuttavia, il ruolo di queste mutazioni nella leucemogenesi non è ancora chiaro. CMML è anche caratterizzato da difetti nella differenziazione da monociti a macrofagi. Questi difetti nella differenziazione dei monociti possono essere attribuiti alla presenza di granulociti displastici immaturi che secernono alti livelli di alfa-defensine HNP1-3 che antagonizzano il recettore purinergico P2RY6 nei pazienti con CMML. Questi granulociti immaturi CD14-/CD15+/CD24+ che appartengono allo stesso clone dei monociti leucemici sembrano avere proprietà immunosoppressive simili a quelle delle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDCS) descritte nei tumori solidi. Se questi granulociti immaturi contribuiscano alle manifestazioni autoimmuni o all'immunoescape e alla progressione della CMML è un enigma e resta da determinare.

In questo contesto, il progetto proposto mira a identificare nuovi approfondimenti sulla fisiopatologia della CMML attraverso una migliore definizione del fenotipo e della funzione dei monociti e dei granulociti immaturi che caratterizzano questa patologia.