Importancia de las células periféricas en la fisiopatología de la leucemia mielomonocítica crónica (CMML)

La leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) es el síndrome mielodisplásico/mieloproliferativo más frecuente, según lo define la clasificación de la OMS de neoplasias malignas mieloides. La mediana de edad al diagnóstico es de alrededor de 70 años con un fuerte predominio masculino. La CMML es una enfermedad clonal de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea que se caracteriza principalmente por una monocitosis persistente (>1x109/L) y la presencia de granulocitos displásicos inmaduros en la sangre periférica de pacientes con CMML. El trasplante alogénico de células madre (ASCT, por sus siglas en inglés) sigue siendo la única opción curativa en la CMML. Sin embargo, los pacientes con CMML rara vez son elegibles para este tipo de terapia, principalmente debido a su avanzada edad. Por lo tanto, el tratamiento estándar de oro de la CMML sigue siendo la hidroxiurea, que generalmente se inicia cuando la enfermedad se vuelve proliferativa, y los agentes desmetilantes, que podrían ser eficaces en las formas más agresivas de CMML. Sin embargo, la patogenia de la CMML sigue siendo poco conocida y se necesitan con urgencia nuevas terapias para los pacientes en los que el tratamiento fracasa.

En los últimos años se han descubierto un gran número de mutaciones génicas en la LMMC, ninguna de las cuales es específica de esta entidad, ya que pueden encontrarse con diferente frecuencia en otras neoplasias mieloides. Estos genes mutados codifican moléculas de señalización (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 y varios miembros de la vía Notch), reguladores epigenéticos (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) y factores de empalme (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) . También se han informado mutaciones en los reguladores de transcripción RUNX1, NPM1 y TP53 en CMML. Sin embargo, el papel de estas mutaciones en la leucemogénesis aún no está claro. La CMML también se caracteriza por defectos en la diferenciación de monocitos a macrófagos. Estos defectos en la diferenciación de monocitos se pueden atribuir a la presencia de granulocitos displásicos inmaduros que secretan altos niveles de alfa-defensinas HNP1-3 que antagonizan el receptor purinérgico P2RY6 en pacientes con CMML. Estos granulocitos inmaduros CD14-/CD15+/CD24+ que pertenecen al mismo clon que los monocitos leucémicos parecen tener propiedades inmunosupresoras parecidas a las de las células supresoras derivadas de mieloides (MDCS) descritas en tumores sólidos. Si estos granulocitos inmaduros contribuyen a las manifestaciones autoinmunes o al escape inmunológico y la progresión de la CMML es un enigma y queda por determinar.

En este contexto, el proyecto propuesto tiene como objetivo identificar nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la LMMC a través de una mejor definición del fenotipo y la función de los monocitos y granulocitos inmaduros que caracterizan esta patología.