Актуальность периферических клеток в патофизиологии хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ)

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) является наиболее частым из миелодиспластических/миелопролиферативных синдромов, согласно классификации ВОЗ миелоидных злокачественных новообразований. Средний возраст при постановке диагноза составляет около 70 лет с сильным преобладанием мужчин. ХММЛ представляет собой клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, характеризующееся в основном персистирующим моноцитозом (>1x109/л) и наличием незрелых диспластических гранулоцитов в периферической крови больных ХММЛ. Аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТАСК) остается единственным методом лечения ХММЛ. Тем не менее, пациенты с ХММЛ редко имеют право на этот вид терапии, в основном из-за их преклонного возраста. Таким образом, золотым стандартом лечения ХММЛ остается гидроксимочевина, которую обычно назначают, когда заболевание становится пролиферативным, и деметилирующие агенты, которые могут быть эффективны при наиболее агрессивных формах ХММЛ. Тем не менее, патогенез ХММЛ остается плохо изученным, и срочно необходимы новые методы лечения пациентов с неэффективностью лечения.

В последние годы при ХММЛ было обнаружено большое количество генных мутаций, ни одна из которых не является специфичной для этого заболевания, поскольку они могут встречаться с разной частотой в других миелоидных новообразованиях. Эти мутантные гены кодируют сигнальные молекулы (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 и некоторые представители пути Notch), эпигенетические регуляторы (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) и факторы сплайсинга (SF3B1, SRSF2, ZRSF2). . Сообщалось также о мутациях в регуляторах транскрипции RUNX1, NPM1 и TP53 при CMML. Однако роль этих мутаций в лейкемогенезе до сих пор неясна. CMML также характеризуется дефектами дифференцировки моноцитов в макрофаги. Эти дефекты дифференцировки моноцитов могут быть связаны с наличием незрелых диспластических гранулоцитов, которые секретируют высокие уровни альфа-дефензинов HNP1-3, которые противодействуют пуринергическому рецептору P2RY6 у пациентов с ХММЛ. Эти CD14-/CD15+/CD24+ незрелые гранулоциты, принадлежащие к тому же клону, что и лейкемические моноциты, по-видимому, обладают иммуносупрессивными свойствами, напоминающими свойства супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDCS), описанных в солидных опухолях. Способствуют ли эти незрелые гранулоциты аутоиммунным проявлениям или ускользанию от иммунного ответа и прогрессированию ХММЛ, вопрос остается открытым.

В этом контексте предлагаемый проект направлен на выявление новых сведений о патофизиологии ХММЛ посредством лучшего определения фенотипа и функции моноцитов и незрелых гранулоцитов, которые характеризуют эту патологию.