Význam periferních buněk v patofyziologii chronické myelomonocytární leukémie (CMML)

Chronická myelomonocytární leukémie (CMML) je nejčastějším z myelodysplastických/myeloproliferativních syndromů definovaných WHO klasifikací myeloidních malignit. Medián věku při diagnóze je kolem 70 let se silnou převahou mužů. CMML je klonální onemocnění hematopoetických kmenových buněk kostní dřeně charakterizované především přetrvávající monocytózou (>1x109/l) a přítomností nezralých dysplastických granulocytů v periferní krvi pacientů s CMML. Alogenní transplantace kmenových buněk (ASCT) zůstává jedinou léčebnou možností u CMML. Pacienti s CMML jsou však zřídka vhodní pro tento druh terapie, zejména kvůli jejich pokročilému věku. Zlatým standardem léčby CMML tak zůstává hydroxymočovina, která je obvykle zahájena, když se onemocnění stane proliferativní, a demetylační činidla, která by mohla být účinná u nejagresivnějších forem CMML. Patogeneze CMML však zůstává nedostatečně pochopena a pro pacienty se selháním léčby je naléhavě zapotřebí nových terapií.

V posledních letech bylo v CMML objeveno velké množství genových mutací, z nichž žádná není pro tuto entitu specifická, protože se s nimi lze setkat s různou frekvencí u jiných myeloidních novotvarů. Tyto mutované geny kódují signální molekuly (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 a několik členů Notch dráhy), epigenetické regulátory (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) a sestřihové faktory (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) . V CMML byly také hlášeny mutace v transkripčních regulátorech RUNX1, NPM1 a TP53. Role těchto mutací v leukemogenezi je však stále nejasná. CMML je také charakterizována defekty v diferenciaci monocytů na makrofágy. Tyto defekty v diferenciaci monocytů lze přičíst přítomnosti nezralých dysplastických granulocytů, které vylučují vysoké hladiny alfa-defensinů HNP1-3, které antagonizují purinergní receptor P2RY6 u pacientů s CMML. Zdá se, že tyto CD14-/CD15+/CD24+ nezralé granulocyty, které patří ke stejnému klonu jako leukemické monocyty, mají imunosupresivní vlastnosti podobné vlastnostem myeloidních supresorových buněk (MDCS) popsaných u solidních nádorů. Zda tyto nezralé granulocyty přispívají k autoimunitním projevům nebo k imunoúniku a progresi CMML, je otázkou a je třeba jej určit.

V této souvislosti se navrhovaný projekt zaměřuje na identifikaci nových poznatků o patofyziologii CMML prostřednictvím lepší definice fenotypu a funkce monocytů a nezralých granulocytů, které charakterizují tuto patologii.