Relevans af perifere celler i patofysiologien af ​​kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML)

Kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) er den hyppigste af myelodysplastiske/myeloproliferative syndromer, som defineret af WHO-klassifikationen af ​​myeloide maligniteter. Medianalderen ved diagnosen er omkring 70 år med en stærk mandlig overvægt. CMML er en klonal sygdom i den hæmatopoietiske stamcelle i knoglemarven hovedsageligt karakteriseret ved vedvarende monocytose (>1x109/L) og tilstedeværelsen af ​​umodne dysplastiske granulocytter i det perifere blod hos CMML-patienter. Allogen stamcelletransplantation (ASCT) er fortsat den eneste helbredende mulighed i CMML. CMML-patienter er dog sjældent egnede til denne form for terapi, hovedsagelig på grund af deres høje alder. Guldstandardbehandlingen af ​​CMML forbliver således hydroxyurinstof, som normalt påbegyndes, når sygdommen bliver proliferativ, og demethyleringsmidler, som kunne være effektive i de mest aggressive former for CMML. Ikke desto mindre er patogenesen af ​​CMML stadig dårligt forstået, og der er et presserende behov for nye behandlinger til patienter med behandlingssvigt.

I de senere år er et stort antal genmutationer blevet opdaget i CMML, hvoraf ingen er specifikke for denne enhed, da de kan stødes på med forskellige frekvenser i andre myeloide neoplasmer. Disse muterede gener koder for signalmolekyler (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 og flere medlemmer af Notch-vejen), epigenetiske regulatorer (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) og splejsningsfaktorer (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) . Mutationer i transkriptionsregulatorerne RUNX1, NPM1 og TP53 er også blevet rapporteret i CMML. Imidlertid er disse mutationers rolle i leukmogenese stadig uklar. CMML er også karakteriseret ved defekter i monocyt- til makrofagdifferentiering. Disse defekter i monocytdifferentiering kan tilskrives tilstedeværelsen af ​​umodne dysplastiske granulocytter, der udskiller høje niveauer af alfa-defensiner HNP1-3, som antagoniserer den purinerge receptor P2RY6 hos CMML-patienter. Disse CD14-/CD15+/CD24+ umodne granulocytter, der tilhører den samme klon som de leukæmiske monocytter, ser ud til at have immunsuppressive egenskaber, der ligner dem hos de myeloid-afledte suppressorceller (MDCS) beskrevet i solide tumorer. Hvorvidt disse umodne granulocytter bidrager til autoimmune manifestationer eller immunoescape og progression af CMML er en konendrum og skal endnu fastlægges.

I denne sammenhæng sigter det foreslåede projekt på at identificere nyhedsindsigter i patofysiologien af ​​CMML gennem en bedre definition af fænotypen og funktionen af ​​monocytter og umodne granulocytter, der karakteriserer denne patologi.