Pertinence des cellules périphériques dans la physiopathologie de la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)

La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est le plus fréquent des syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs, tels que définis par la classification OMS des tumeurs malignes myéloïdes. L'âge médian au diagnostic est d'environ 70 ans avec une forte prédominance masculine. La LMMC est une maladie clonale des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse principalement caractérisée par une monocytose persistante (>1x109/L) et la présence de granulocytes dysplasiques immatures dans le sang périphérique des patients atteints de LMMC. La greffe allogénique de cellules souches (ASCT) reste la seule option curative dans la LMMC. Cependant, les patients atteints de LMMC sont rarement éligibles à ce type de traitement, principalement en raison de leur âge avancé. Le traitement de référence de la LMMC reste donc l'hydroxyurée, qui est généralement initiée lorsque la maladie devient proliférative, et les agents déméthylants, qui pourraient être efficaces dans les formes les plus agressives de LMMC. Néanmoins, la pathogenèse de la LMMC reste mal comprise et de nouvelles thérapies sont nécessaires de toute urgence pour les patients en échec thérapeutique.

Ces dernières années, un grand nombre de mutations géniques ont été découvertes dans la CMML, dont aucune n'est spécifique de cette entité, car elles peuvent être rencontrées avec des fréquences différentes dans d'autres néoplasmes myéloïdes. Ces gènes mutés codent pour des molécules de signalisation (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 et plusieurs membres de la voie Notch), des régulateurs épigénétiques (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) et des facteurs d'épissage (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) . Des mutations dans les régulateurs de transcription RUNX1, NPM1 et TP53 ont également été rapportées dans CMML. Cependant, le rôle de ces mutations dans la leucémogenèse n'est pas encore clair. La CMML est également caractérisée par des défauts de différenciation des monocytes en macrophages. Ces défauts de différenciation des monocytes peuvent être attribués à la présence de granulocytes dysplasiques immatures qui sécrètent des niveaux élevés d'alpha-défensines HNP1-3 qui antagonisent le récepteur purinergique P2RY6 chez les patients atteints de LMMC. Ces granulocytes immatures CD14-/CD15+/CD24+ appartenant au même clone que les monocytes leucémiques semblent avoir des propriétés immunosuppressives proches de celles des myeloid-derived suppressor cells (MDCS) décrites dans les tumeurs solides. Que ces granulocytes immatures contribuent aux manifestations auto-immunes ou à l'évasion immunitaire et à la progression de la CMML est une énigme et reste à déterminer.

Dans ce contexte, le projet proposé vise à identifier de nouvelles informations sur la physiopathologie de la LMMC grâce à une meilleure définition du phénotype et de la fonction des monocytes et des granulocytes immatures qui caractérisent cette pathologie.