Znaczenie komórek obwodowych w patofizjologii przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML)

Przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) jest najczęstszym z zespołów mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych, zgodnie z klasyfikacją nowotworów szpikowych WHO. Mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi około 70 lat, z silną przewagą mężczyzn. CMML jest chorobą klonalną hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego, charakteryzującą się głównie przetrwałą monocytozą (>1x109/l) i obecnością niedojrzałych granulocytów dysplastycznych we krwi obwodowej pacjentów z CMML. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) pozostaje jedyną opcją wyleczenia w CMML. Jednak pacjenci z CMML rzadko kwalifikują się do tego rodzaju terapii, głównie ze względu na zaawansowany wiek. Złotym standardem leczenia CMML pozostaje więc hydroksymocznik, który zwykle rozpoczyna się, gdy choroba staje się proliferacyjna, oraz środki demetylujące, które mogą być skuteczne w najbardziej agresywnych postaciach CMML. Niemniej jednak patogeneza CMML pozostaje słabo poznana i pilnie potrzebne są nowe terapie dla pacjentów z niepowodzeniem leczenia.

W ostatnich latach odkryto dużą liczbę mutacji genów w CMML, z których żadna nie jest specyficzna dla tej jednostki, ponieważ można je spotkać z różną częstością w innych nowotworach szpikowych. Te zmutowane geny kodują cząsteczki sygnałowe (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 i kilku członków szlaku Notch), regulatory epigenetyczne (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) I czynniki splicingowe (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) . Mutacje w regulatorach transkrypcji RUNX1, NPM1 i TP53 odnotowano również w CMML. Jednak rola tych mutacji w leukemogenezie jest nadal niejasna. CMML charakteryzuje się również defektami w różnicowaniu monocytów do makrofagów. Te defekty w różnicowaniu monocytów można przypisać obecności niedojrzałych granulocytów dysplastycznych, które wydzielają wysokie poziomy alfa-defensyn HNP1-3, które antagonizują receptor purynergiczny P2RY6 u pacjentów z CMML. Te niedojrzałe granulocyty CD14-/CD15+/CD24+, które należą do tego samego klonu co monocyty białaczkowe, wydają się mieć właściwości immunosupresyjne przypominające właściwości komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDCS) opisanych w guzach litych. To, czy te niedojrzałe granulocyty przyczyniają się do objawów autoimmunologicznych lub ucieczki immunologicznej i progresji CMML, jest zagadką i pozostaje do ustalenia.

W tym kontekście proponowany projekt ma na celu zidentyfikowanie nowych spostrzeżeń dotyczących patofizjologii CMML poprzez lepsze zdefiniowanie fenotypu i funkcji monocytów i niedojrzałych granulocytów, które charakteryzują tę patologię.