Relevantie van perifere cellen in de pathofysiologie van chronische myelomonocytaire leukemie (CMML)

Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) is de meest voorkomende myelodysplastische/myeloproliferatieve syndromen, zoals gedefinieerd door de WHO-classificatie van myeloïde maligniteiten. De mediane leeftijd bij diagnose is ongeveer 70 jaar met een sterke mannelijke overheersing. CMML is een klonale ziekte van de hematopoëtische stamcel van het beenmerg die voornamelijk wordt gekenmerkt door aanhoudende monocytose (>1x109/L) en de aanwezigheid van onrijpe dysplastische granulocyten in het perifere bloed van CMML-patiënten. Allogene stamceltransplantatie (ASCT) blijft de enige curatieve optie in CMML. CMML-patiënten komen echter zelden in aanmerking voor dit soort therapie, voornamelijk vanwege hun gevorderde leeftijd. De gouden standaardbehandeling van CMML blijft dus hydroxyureum, dat meestal wordt gestart wanneer de ziekte proliferatief wordt, en demethyleringsmiddelen, die effectief zouden kunnen zijn bij de meest agressieve vormen van CMML. Desalniettemin blijft de pathogenese van CMML slecht begrepen en zijn er dringend nieuwe therapieën nodig voor patiënten bij wie de behandeling faalt.

In de afgelopen jaren zijn een groot aantal genmutaties ontdekt in CMML, die geen van allen specifiek zijn voor deze entiteit, aangezien ze met verschillende frequenties kunnen worden aangetroffen in andere myeloïde neoplasmata. Deze gemuteerde genen coderen voor signaalmoleculen (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 en verschillende leden van de Notch-route), epigenetische regulatoren (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) en splitsingsfactoren (SF3B1, SRSF2, ZRSF2). . Mutaties in de transcriptieregulatoren RUNX1, NPM1 en TP53 zijn ook gemeld in CMML. De rol van deze mutaties bij leukemogenese is echter nog onduidelijk. CMML wordt ook gekenmerkt door defecten in de differentiatie van monocyten tot macrofagen. Deze defecten in de differentiatie van monocyten kunnen worden toegeschreven aan de aanwezigheid van onrijpe dysplastische granulocyten die hoge niveaus van alfa-defensinen HNP1-3 afscheiden die de purinerge receptor P2RY6 antagoneren bij CMML-patiënten. Deze onrijpe CD14-/CD15+/CD24+-granulocyten die tot dezelfde kloon behoren als de leukemische monocyten, lijken immunosuppressieve eigenschappen te hebben die lijken op die van de myeloïde-afgeleide suppressorcellen (MDCS) beschreven in vaste tumoren. Of deze onrijpe granulocyten bijdragen aan auto-immuunmanifestaties of immuno-escape en progressie van CMML is een raadsel en moet nog worden bepaald.

In deze context beoogt het voorgestelde project nieuwe inzichten in de pathofysiologie van CMML te identificeren door een betere definitie van het fenotype en de functie van monocyten en onrijpe granulocyten die deze pathologie kenmerken.