A perifériás sejtek jelentősége a krónikus myelomonocytás leukémia (CMML) patofiziológiájában

A WHO myeloid rosszindulatú daganatok osztályozása szerint a krónikus myelomonocytás leukémia (CMML) a myelodysplasiás/myeloproliferatív szindrómák közül a leggyakoribb. A diagnózis felállításának medián életkora 70 év körüli, erős férfiak túlsúlyban. A CMML a csontvelői hematopoietikus őssejtek klonális betegsége, amelyet főként tartós monocitózis (>1x109/L) és éretlen diszpláziás granulociták jelenléte jellemez a CMML-betegek perifériás vérében. Az allogén őssejt-transzplantáció (ASCT) továbbra is az egyetlen gyógymód a CMML-ben. A CMML-betegek azonban ritkán alkalmasak ilyen terápiára, főként előrehaladott életkoruk miatt. A CMML arany standard kezelése így továbbra is a hidroxi-karbamid, amelyet általában akkor kezdenek el, amikor a betegség proliferatívvá válik, és a demetiláló szerek, amelyek hatékonyak lehetnek a CMML legagresszívebb formáiban. Ennek ellenére a CMML patogenezise továbbra is kevéssé ismert, és sürgősen új terápiákra van szükség a kezelési kudarcban szenvedő betegek számára.

Az elmúlt években nagyszámú génmutációt fedeztek fel a CMML-ben, amelyek egyike sem specifikus erre az entitásra, mivel más mieloid neoplazmákban eltérő gyakorisággal találkozhatunk velük. Ezek a mutált gének jelátviteli molekulákat (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 és a Notch útvonal több tagja), epigenetikai szabályozókat (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) és splicing faktorokat (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) kódolnak. . A CMML-ben a RUNX1, NPM1 és TP53 transzkripciós szabályozók mutációiról is beszámoltak. Ezeknek a mutációknak a leukemogenezisben betöltött szerepe azonban még mindig nem tisztázott. A CMML-re a monocita-makrofág differenciálódási hibák is jellemzőek. A monocita differenciálódás ezen hibái az éretlen diszpláziás granulociták jelenlétének tulajdoníthatók, amelyek nagy mennyiségű HNP1-3 alfa-defenzint választanak ki, amelyek antagonizálják a P2RY6 purinerg receptort CMML betegekben. Ezek a CD14-/CD15+/CD24+ éretlen granulociták, amelyek ugyanahhoz a klónhoz tartoznak, mint a leukémiás monociták, úgy tűnik, hogy immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek hasonlítanak a szilárd daganatokban leírt mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDCS) tulajdonságaira. Hogy ezek az éretlen granulociták hozzájárulnak-e az autoimmun megnyilvánulásokhoz vagy az immunszökéshez és a CMML progressziójához, az még kérdéses kérdés, és még meg kell határozni.

Ebben az összefüggésben a javasolt projekt célja a CMML patofiziológiájával kapcsolatos hírek azonosítása a monociták és éretlen granulociták fenotípusának és funkciójának jobb meghatározása révén, amelyek ezt a patológiát jellemzik.