En studie av DSP-7888 dosering av emulsion i kombination med immunkontrollpunktshämmare hos vuxna patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier Fas 1b:

Patienterna måste uppfylla vart och ett av följande krav:

1. Endast fas 1b dossökningsdel: En histologiskt eller cytologiskt bekräftad cancer som är metastaserad och godkänd för att behandlas med nivolumab eller pembrolizumab med följande ursprung:

   • Nivolumab: inoperabelt eller metastaserande melanom, metastaserande NSCLC, avancerad RCC, återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals, lokalt avancerat eller metastaserande uroteliala karcinom, hepatocellulärt karcinom, MSI-H/dMMR kolorektal cancer
   • Pembrolizumab: inoperabelt eller metastaserande melanom, metastaserande NSCLC, återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals, lokalt avancerad eller metastatisk urotelial karcinom, inoperabel eller metastaserad MSI-H/dMMR solida tumörer, återkommande gastroesophagrisk eller metastatisk cancer adenokarcinom, återkommande eller metastaserande livmoderhalscancer

   Dessutom måste följande krav uppfyllas:

   1. Patienter får inte anses vara kvalificerade för en potentiellt kurativ resektion.
   2. Patienter som är kvalificerade för PD-1-behandling baserat på antingen kriterium (i) eller (ii) nedan:

   (i) Patienter gick vidare med sin tidigare behandling innan de påbörjade behandlingen i den aktuella studien, ELLER (ii) Patienter som för närvarande behandlas med nivolumab eller pembrolizumab och som har uppnått åtminstone stabil sjukdom (SD), och som enligt deras bedömning läkare, skulle kunna dra nytta av tillägget av DSP-7888 Dosing Emulsion-vaccin för att förbättra eller bibehålla deras svar.

   Endast fas 1b berikningskohort: Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad RCC eller urotelial karcinom som har upplevt sjukdomsprogression per iRECIST (iCPD) under eller inom 3 månader efter den senaste dosen av den senaste tidigare anti-PD-1/PD-L1-baserade behandling

2. Patienter måste vara positiva för minst 1 av följande humana leukocytantigener:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
5. Patienter måste kunna förse arkivtumörvävnad med tillräckligt med tumörvävnad, eller så måste patienterna samtycka till att genomgå tumörbiopsi för att skaffa tillräckligt med vävnad före första administrering av studien
6. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest
7. Manliga eller kvinnliga patienter med barnproducerande potential måste gå med på att använda preventivmedel eller använda preventivmedel mot graviditet (verklig abstinens) under studien och i 6 månader (för kvinnor och män) efter den sista dosen
8. Totalt bilirubin på ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL för patienter med känt Gilberts syndrom)
9. Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 × den övre normalgränsen (ULN) eller < 5 × ULN om det anses bero på levermetastaser
10. Alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0 × den övre normalgränsen (ULN) eller < 5 × ULN om det anses bero på levermetastaser
11. Glomerulär filtreringshastighet > 40 ml/min
12. Multigated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram med vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %
13. Förväntad livslängd ≥ 3 månader
14. Patienter måste vara villiga att tillhandahålla en signerad och daterad ICF

Uteslutningskriterier Fas 1b:

Patienter med något av följande kommer att uteslutas från studien:

1. Anticancerkemoterapi (inklusive molekylärt riktade läkemedel), immunterapi, strålbehandling eller undersökningsmedel inom 4 veckor efter den första dosen av DSP 7888 Dosing Emulsion
2. Större operation inom 4 veckor före studiebehandling
3. Patienter som har fått ett levande vaccin inom 4 veckor före den första dosen
4. Alla kända, obehandlade hjärnmetastaser; patienter med behandlade hjärnmetastaser ska vara kliniskt stabila i 4 veckor efter avslutad behandling för hjärnmetastaser och ha röntgenbilddokumentation av stabilitet. Patienter får inte ha några kliniska symtom från hjärnmetastaser och inte behöva ha systemiska kortikosteroider > 10 mg/dag prednison eller motsvarande under minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
5. Patienter som har multifokalt glioblastom
6. Gravid eller ammar
7. Patienter som har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppression > 10 mg/dag prednison eller motsvarande. Patienter med kontrollerad hypertyreos måste vara negativa för tyreoglobulin- och sköldkörtelperoxidasantikroppar och sköldkörtelstimulerande immunglobulin innan studieläkemedelsadministrering
8. Patienter som har interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit

9. Känd överkänslighet mot en komponent i protokollbehandling:

   1. Patienter med känd överkänslighet mot någon av komponenterna i DSP-7888 Dosemulsion.
   2. Patienter med känd överkänslighet mot nivolumab eller pembrolizumab utesluts från att få kombinationsbehandling som inkluderar det ämne som de är överkänsliga mot.
10. Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi; kliniskt signifikanta icke-läkande eller läkande sår; symtomatisk kongestiv hjärtsvikt; instabil angina pectoris; svår och/eller okontrollerad hjärtarytmi; signifikant lungsjukdom; eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
11. Patienter med en historia av en annan primär cancer med undantag av: (a) kurativt resekerad icke-melanom hudcancer; (b) kurativt behandlat livmoderhalscancer in situ; (c) lokaliserad prostatacancer som inte kräver systemisk terapi; och d) någon annan cancersjukdom från vilken patienten har varit sjukdomsfri i ≥ 2 år som, enligt utredaren och sponsorns medicinska övervakare, inte kommer att påverka patientens resultat vid den aktuella diagnosen
12. Patienter som har ett QTcF (QT korrigerat baserat på Fridericias ekvation) intervall > 480 msek (CTCAE = grad 2) eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) vid screening
13. Patienter som har en medicinsk historia av frekvent eller ihållande ventrikulär ektopi
14. Patienter som enligt den behandlande utredaren har några samtidiga tillstånd som skulle kunna utgöra en onödig medicinsk fara eller störa tolkningen av studieresultaten
15. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV), aktiv hepatit B eller obehandlad hepatit C
16. Patienter som har tecken och symtom som överensstämmer med kliniskt signifikant, nedsatt lungfunktion: (1) blodmättnad syrenivå (SpO2) < 90 % i vila på rumsluft; (2) andnöd i vila eller krävt extra syre inom 2 veckor efter studieregistreringen

Inklusionskriterier Fas 2:

Patienter som är kvalificerade för inkludering måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Patienterna måste vara kvinnor ≥ 18 år gamla, kunna förstå studieprocedurer och därefter samtycka till att delta i studien genom att tillhandahålla ett skriftligt informerat samtycke som erhållits före eventuella förscreenings- och screeningprocedurer som inte är standardvård 2.

Patienter måste vara positiva för minst 1 av följande humana leukocytantigener (HLA):

a. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Patienter måste ha histologiskt diagnostiserad äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer med övervägande höggradig (Grad 2 eller 3) serös epitelial drag. inom 6 månader efter den sista dosen av platinabaserad terapi 5. Patienterna måste ha genomfört minst 1 men inte mer än 4 tidigare behandlingslinjer för serös epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer;

1. Underhåll betraktas inte som en separat behandlingslinje (även om patienter med BRCA-mutationspositiva fick PARP-hämmare efter induktionsbehandling med en platinadublett inklusive bevacizumab, etc.)
2. Neoadjuvant och adjuvant systemisk terapi kommer att räknas som en behandlingslinje

3. Patienterna måste ha fått minst en platinabaserad behandling

   6. Patienter måste ha progressionssjukdom efter senaste behandling och ha mätbar sjukdom enligt RECIST (v1.1).

   7. Patienter måste ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1. 8. Patienter måste ha adekvat organfunktion, definierad enligt följande:

Hematologiska:

1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/μL (utan granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF))
2. Trombocyter ≥ 100 000/μL (utan transfusion)
3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (utan transfusion)

Njur:

a. Serumkreatinin ELLER uppskattad glomerulär filtrationshastighet med Cockcroft-Gault-ekvationen ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN) ELLER 40 ml/min med Cockcroft-Gault-ekvationen för patienter med kreatininnivåer > 1,5 × ULN

Lever:

1. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 ULN
2. Aspartataminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 × ULN ELLER ≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser

Hjärt:

1. Multigated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram med vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %.
2. QTcF (QT korrigerad baserat på Fridericias ekvation) intervall < 480 ms

Koagulering:

1. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN

2. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN

   9. Patienterna måste tillhandahålla en ny vävnadsbiopsi, om det är medicinskt möjligt, eller arkivvävnad som antingen ett formalinfixerat och paraffininbäddat FFPE-block eller nyligen snittad vävnad på laddade objektglas (motsvarande cirka 8-23 objektglas snittade i 4-5 μm tjocklek ) 10. Patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening 11. Patienterna måste vara antingen postmenopausala, fria från menstruationer > 12 månader, kirurgiskt steriliserade eller villiga att använda adekvat preventivmedel för att förhindra graviditet eller måste gå med på att avstå från heterosexuell aktivitet under hela studien, med start med inskrivning till 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen 12. Förväntad livslängd ≥ 3 månader 13. Patienter som hade hållit på den sista behandlingen i minst 12 veckor utan några tecken på progression

Uteslutningskriterier Fas 2:

Patienter med något av följande kommer att uteslutas från studien:

1. Primära platinarefraktära patienter definieras som patienter som upplevde sjukdomsprogression under behandlingen med första linjens platinabehandling
2. Patienter med en känd, obehandlad hjärnmetastas. Patienter med behandlade hjärnmetastaser ska vara kliniskt stabila i 4 veckor efter avslutad behandling för hjärnmetastaser och ha röntgenbilddokumentation av stabilitet. Patienter får inte ha några kliniska symtom från hjärnmetastaser och inte behöva ha systemiska kortikosteroider > 10 mg/dag prednison eller motsvarande under minst 4 veckor före den första dosen
3. Patienter som tidigare har fått behandling med något annat anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-medel eller en antikropp eller en liten molekyl som är inriktad på andra immunreglerande receptorer eller mekanismer (exempel på sådana läkemedel inkluderar men är inte begränsade till antikroppar mot CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Patienter som tidigare har fått behandling med något annat Wilms Tumor 1 (WT1)-relaterade medel inklusive peptidvaccin, dendriska cellvaccin och genterapi

5. Patienter som har fått behandling för äggstockscancer inom följande tidsram före den första dosen av studien

   1. Cytotoxisk kemoterapi, hormonbehandling; ≤ 3 veckor
   2. Riktad terapi förutom monoklonal antikropp; ≤ 3 veckor
   3. Immunterapi, biologisk terapi (t.ex. antikroppar); ≤ 4 veckor
   4. Andra prövningsmedel: ≤ 4 veckor
   5. Strålbehandling (förutom lokal strålbehandling i smärtstillande syfte) ≤ 4 veckor
   6. Strålbehandling (lokaliserad strålbehandling i smärtstillande syfte) ≤ 1 vecka
   7. Stor operation oavsett orsak ≤ 4 veckor.
6. Patienter som har fått ett levande vaccin inom 4 veckor före den första dosen.

7. Alla kända ytterligare maligniteter som fortskrider eller kräver aktiv behandling med undantag av:

   1. kurativt behandlat basalcells- eller skivepitelcancer i huden
   2. botande behandlad ytlig blåscancer, karcinom in situ i livmoderhalsen,
   3. någon annan cancersjukdom från vilken patienten har varit sjukdomsfri i ≥ 3 år utan någon aktiv behandling som, enligt utredaren och sponsorns medicinska övervakare, inte kommer att påverka patientens resultat i den aktuella diagnosen.
8. Patienter som inte har återhämtat sig till < CTCAE grad 2 eller baseline från toxisk effekt (med undantag för alopeci och/eller neuropati) av tidigare cancerbehandling.
9. Patienter som har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression utöver den fysiologiska underhållsdosen av kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
10. Positiv serologi för HIV-infektion, aktiv hepatit B eller hepatit C
11. Patienter som har en känd historia av bacillus tuberculosis (TB).

12. Patienter med nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom;

    • New York Hospital Association klass III eller IV hjärtsjukdom, inklusive redan existerande kliniskt signifikant ventrikulär arytmi, kongestiv hjärtsvikt eller kardiomyopati
    • Instabil angina pectoris ≤ 6 månader före studiedeltagande
    • Hjärtinfarkt eller stroke ≤ 6 månader före studiedeltagande
13. Patienter som har en interstitiell lungsjukdom eller en historia av pneumonit som krävde orala eller intravenösa glukokortikoider för att hjälpa till med behandlingen
14. Patienter med aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi
15. Patienter med något psykiatriskt tillstånd, missbruksstörning eller social situation som skulle störa en patients samarbete med studiekraven och schemat
16. Patienter med något tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle störa fullständigt deltagande inklusive administrering av studieläkemedel, närvara vid erforderliga besök eller störa tolkningen av studiedata
17. Patienter som är gravida eller ammar
18. Patienter som har känt överkänslighet mot DSP-7888 Dosemulsion, pembrolizumab, deras komponenter eller deras hjälpämnen
19. Patienten har dyspné i vila (CTCAE ≥ Grad 3) eller har behövt tillskott av syrgas inom 2 veckor efter studieregistreringen
20. Patienter med anamnes på tarmobstruktion relaterad till underliggande sjukdom inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen