Uno studio sull'emulsione di dosaggio DSP-7888 in combinazione con inibitori del checkpoint immunitario in pazienti adulti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione Fase 1b:

I pazienti devono soddisfare ciascuno dei seguenti requisiti:

1. Fase 1b Dose Search Solo parte: cancro istologicamente o citologicamente confermato che è metastatico ed è approvato per essere trattato con nivolumab o pembrolizumab con le seguenti origini:

   • Nivolumab: melanoma non resecabile o metastatico, NSCLC metastatico, RCC avanzato, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico, carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, carcinoma epatocellulare, carcinoma colorettale MSI-H/dMMR
   • Pembrolizumab: melanoma non resecabile o metastatico, NSCLC metastatico, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico, carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, tumori solidi MSI-H/dMMR non resecabile o metastatico, carcinoma gastrico ricorrente localmente avanzato o metastatico o della giunzione gastroesofagea adenocarcinoma, carcinoma cervicale ricorrente o metastatico

   Inoltre, devono essere soddisfatti i seguenti requisiti:

   1. I pazienti non devono essere considerati idonei per una resezione potenzialmente curativa.
   2. Pazienti eleggibili per la terapia PD-1 in base ai seguenti criteri (i) o (ii):

   (i) Pazienti che hanno progredito rispetto al trattamento precedente prima di iniziare il trattamento nello studio in corso, OPPURE (ii) Pazienti che sono attualmente in trattamento con nivolumab o pembrolizumab e hanno raggiunto una malattia almeno stabile (DS) e che, a giudizio del loro trattamento medici, potrebbero beneficiare dell'aggiunta del vaccino DSP-7888 Dosing Emulsion per migliorare o mantenere la loro risposta.

   Solo coorte di arricchimento di fase 1b: pazienti con RCC localmente avanzato o metastatico o carcinoma uroteliale che hanno manifestato progressione della malattia secondo iRECIST (iCPD) durante o entro 3 mesi dall'ultima dose del più recente precedente anti-PD-1/PD-L1 trattamento

2. I pazienti devono essere positivi per almeno 1 dei seguenti antigeni leucocitari umani:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 anni di età
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology group) pari a 0 o 1
5. I pazienti devono essere in grado di fornire tessuto tumorale archiviato con tessuto tumorale sufficiente, oppure i pazienti devono acconsentire a sottoporsi a biopsia tumorale per acquisire tessuto sufficiente prima della prima somministrazione dello studio
6. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo
7. I pazienti di sesso maschile o femminile in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione o utilizzare misure di prevenzione della gravidanza (vera astinenza) durante lo studio e per 6 mesi (sia per le femmine che per i maschi) dopo l'ultima dose
8. Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL per i pazienti con sindrome di Gilbert nota)
9. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × il limite superiore della norma (ULN) o < 5 × ULN se considerato dovuto a metastasi epatiche
10. Alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 × il limite superiore della norma (ULN) o < 5 × ULN se considerata dovuta a metastasi epatiche
11. Tasso di filtrazione glomerulare > 40 ml/min
12. Acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 40%
13. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
14. I pazienti devono essere disposti a fornire un ICF firmato e datato

Criteri di esclusione Fase 1b:

Saranno esclusi dallo studio i pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni:

1. Chemioterapia antitumorale (inclusi farmaci a bersaglio molecolare), immunoterapia, radioterapia o agenti sperimentali entro 4 settimane dalla prima dose di DSP 7888 Dosing Emulsion
2. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima del trattamento in studio
3. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose
4. Qualsiasi metastasi cerebrale nota e non trattata; i pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere clinicamente stabili per 4 settimane dopo il completamento del trattamento per le metastasi cerebrali e avere una documentazione radiografica della stabilità. I pazienti non devono presentare sintomi clinici da metastasi cerebrali e non devono aver richiesto corticosteroidi sistemici > 10 mg/die di prednisone o equivalente per almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
5. Pazienti con glioblastoma multifocale
6. Incinta o allattamento
7. Pazienti con una malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione > 10 mg/die di prednisone o equivalente a. I pazienti con ipertiroidismo controllato devono essere negativi per gli anticorpi anti-tireoglobulina e perossidasi tiroidea e per l'immunoglobulina stimolante la tiroide prima della somministrazione del farmaco in studio
8. Pazienti con malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva

9. Ipersensibilità nota a un componente della terapia protocollare:

   1. Pazienti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di DSP-7888 Dosing Emulsion.
   2. I pazienti con nota ipersensibilità a nivolumab o pembrolizumab sono esclusi dalla terapia di combinazione che include l'agente a cui sono ipersensibili
10. Malattie concomitanti non controllate incluse, ma non limitate a: infezioni batteriche, virali o fungine in corso o attive, non controllate che richiedono una terapia sistemica; ferite non cicatrizzanti o in via di guarigione clinicamente significative; insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; angina pectoris instabile; aritmia cardiaca grave e/o incontrollata; malattia polmonare significativa; oppure, malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
11. Pazienti con una storia di un altro tumore primario ad eccezione di: (a) carcinoma cutaneo non melanoma resecato in modo curativo; (b) carcinoma cervicale trattato in modo curativo in situ; (c) carcinoma prostatico localizzato che non richiede terapia sistemica; e d) qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da ≥ 2 anni che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del supervisore medico per lo sponsor, non influenzerà l'esito del paziente nel contesto della diagnosi attuale
12. Pazienti con un intervallo QTcF (QT corretto in base all'equazione di Fridericia) > 480 msec (CTCAE = Grado 2) o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) allo screening
13. Pazienti con anamnesi di ectopia ventricolare frequente o prolungata
14. Pazienti che presentano, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, qualsiasi condizione concomitante che potrebbe rappresentare un rischio medico eccessivo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio
15. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B attiva o epatite C non trattata
16. Pazienti che presentano segni e sintomi al basale coerenti con una ridotta funzionalità polmonare clinicamente significativa: (1) livello di saturazione dell'ossigeno nel sangue (SpO2) <90% a riposo in aria ambiente; (2) dispnea a riposo o richiesta di ossigeno supplementare entro 2 settimane dall'arruolamento nello studio

Criteri di inclusione Fase 2:

I pazienti idonei per l'inclusione devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. I pazienti devono essere donne di età ≥ 18 anni, in grado di comprendere le procedure dello studio e successivamente hanno accettato di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di pre-screening e screening che non sia standard di cura 2.

I pazienti devono essere positivi per almeno 1 dei seguenti antigeni leucocitari umani (HLA):

UN. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Le pazienti devono avere diagnosi istologica di carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario con caratteristiche epiteliali sierose prevalentemente di alto grado (Grado 2 o 3) 4. Le pazienti devono essere considerate resistenti al platino all'ultima terapia a base di platino somministrata, definita come paziente recidivata entro 6 mesi dall'ultima dose di terapia a base di platino 5. I pazienti devono aver completato almeno 1 ma non più di 4 linee di terapia precedenti per carcinoma ovarico epiteliale sieroso, delle tube di Falloppio o peritoneale primario;

1. Il mantenimento non è considerato una linea di trattamento separata (anche se i pazienti con mutazione BRCA positiva hanno ricevuto un inibitore di PARP dopo la terapia di induzione con un doppietto di platino comprendente bevacizumab, ecc.)
2. La terapia sistemica neoadiuvante e adiuvante sarà conteggiata come una linea di terapia

3. I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia a base di platino

   6. I pazienti devono avere una progressione della malattia dopo l'ultima terapia e avere una malattia misurabile secondo RECIST (v1.1).

   7. I pazienti devono avere un performance status ECOG di 0 o 1. 8. I pazienti devono avere una funzione organica adeguata, definita come segue:

Ematologico:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL (senza fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF))
2. Piastrine ≥ 100.000/μL (senza trasfusione)
3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (senza trasfusione)

Renale:

UN. Creatinina sierica OPPURE velocità di filtrazione glomerulare stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) OPPURE 40 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault per i pazienti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN

Epatico:

1. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 ULN
2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN O ≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche

Cardiaco:

1. Scansione multigate (MUGA) o ecocardiogramma con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40%.
2. Intervallo QTcF (QT corretto in base all'equazione di Fridericia) < 480 msec

Coagulazione:

1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN

2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 × ULN

   9. I pazienti devono fornire una biopsia di tessuto fresco, se fattibile dal punto di vista medico, o tessuto d'archivio come blocco FFPE fissato in formalina e incluso in paraffina) o tessuto appena sezionato su vetrini caricati (equivalenti a circa 8-23 vetrini sezionati con uno spessore di 4-5 μm ) 10. Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening 11. I pazienti devono essere in postmenopausa, liberi da mestruazioni> 12 mesi, sterilizzati chirurgicamente o disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione per prevenire la gravidanza o devono accettare di astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio, a partire dall'arruolamento fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio 12. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi 13. Pazienti che avevano seguito l'ultimo trattamento per almeno 12 settimane senza alcuna evidenza di progressione

Criteri di esclusione Fase 2:

Saranno esclusi dallo studio i pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni:

1. Pazienti primari refrattari al platino definiti come pazienti che hanno manifestato progressione della malattia durante il trattamento con la terapia a base di platino di prima linea
2. Pazienti con metastasi cerebrali note e non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere clinicamente stabili per 4 settimane dopo il completamento del trattamento per le metastasi cerebrali e avere una documentazione radiografica della stabilità. I pazienti non devono presentare sintomi clinici da metastasi cerebrali e non devono aver richiesto corticosteroidi sistemici > 10 mg/die di prednisone o equivalente per almeno 4 settimane prima della prima dose
3. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con qualsiasi altro agente anti-PD-1, o PD-L1 o PD-L2 o un anticorpo o una piccola molecola mirata ad altri recettori o meccanismi immunoregolatori (esempi di tali farmaci includono ma non sono limitati a anticorpi contro CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con qualsiasi altro agente correlato al tumore di Wilms 1 (WT1), inclusi il vaccino peptidico, il vaccino a cellule dendriche e la terapia genica

5. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento per il cancro ovarico entro il seguente periodo di tempo prima della prima dose dello studio

   1. Chemioterapia citotossica, terapia ormonale; ≤ 3 settimane
   2. Terapia mirata ad eccezione dell'anticorpo monoclonale; ≤ 3 settimane
   3. Terapia immunitaria, terapia biologica (ad es. anticorpi); ≤ 4 settimane
   4. Altri agenti sperimentali: ≤ 4 settimane
   5. Radioterapia (ad eccezione della radioterapia localizzata a scopo analgesico) ≤ 4 settimane
   6. Radioterapia (radioterapia localizzata a scopo analgesico) ≤ 1 settimana
   7. Chirurgia maggiore indipendentemente dal motivo ≤ 4 settimane.
6. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose.

7. Qualsiasi tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo ad eccezione di:

   1. carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle trattato in modo curativo
   2. carcinoma superficiale della vescica trattato in modo curativo, carcinoma in situ della cervice,
   3. qualsiasi altro cancro da cui il paziente è stato libero da malattia per ≥ 3 anni senza alcun trattamento attivo che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitoraggio medico per lo sponsor, non influenzerà l'esito del paziente nel contesto della diagnosi attuale.
8. Pazienti che non si sono ripresi a < Grado 2 CTCAE o al basale dall'effetto tossico (con l'eccezione di alopecia e/o neuropatia) della precedente terapia antitumorale.
9. - Pazienti con una malattia autoimmune attiva che richieda immunosoppressione sistemica in eccesso rispetto alla dose fisiologica di mantenimento di corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Sierologia positiva per infezione da HIV, epatite B attiva o epatite C
11. Pazienti con una storia nota di bacillus tuberculosis (TB).

12. Pazienti con funzionalità cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa;

    • Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Hospital Association, inclusa aritmia ventricolare clinicamente significativa preesistente, insufficienza cardiaca congestizia o cardiomiopatia
    • Angina pectoris instabile ≤ 6 mesi prima della partecipazione allo studio
    • Infarto del miocardio o ictus ≤ 6 mesi prima della partecipazione allo studio
13. Pazienti che hanno una malattia polmonare interstiziale o una storia di polmonite che ha richiesto glucocorticoidi per via orale o endovenosa per assistere nella gestione
14. Pazienti con infezioni batteriche, virali o fungine attive, non controllate, che richiedono una terapia sistemica
15. Pazienti con qualsiasi condizione psichiatrica, disturbo da abuso di sostanze o situazione sociale che interferirebbe con la collaborazione di un paziente con i requisiti e il programma dello studio
16. Pazienti con qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la piena partecipazione, compresa la somministrazione dei farmaci in studio, la partecipazione alle visite richieste o interferirebbe con l'interpretazione dei dati dello studio
17. Pazienti in gravidanza o allattamento
18. Pazienti con nota ipersensibilità all'emulsione di dosaggio DSP-7888, al pembrolizumab, ai loro componenti o ai loro eccipienti
19. Il paziente ha dispnea a riposo (CTCAE ≥ Grado 3) o ha richiesto ossigeno supplementare entro 2 settimane dall'arruolamento nello studio
20. - Pazienti con anamnesi di ostruzione intestinale correlata alla malattia di base nei 3 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio