En undersøgelse af DSP-7888 dosering af emulsion i kombination med immun checkpoint hæmmere hos voksne patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier Fase 1b:

Patienter skal opfylde hvert af følgende krav:

1. Kun fase 1b dosissøgningsdel: En histologisk eller cytologisk bekræftet cancer, der er metastatisk og er godkendt til at blive behandlet med nivolumab eller pembrolizumab med følgende oprindelse:

   • Nivolumab: inoperabelt eller metastatisk melanom, metastatisk NSCLC, fremskreden RCC, tilbagevendende eller metastatisk pladecellekarcinom i hoved og hals, lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom, hepatocellulært carcinom, MSI-H/dMMR kolorektal cancer
   • Pembrolizumab: inoperabelt eller metastatisk melanom, metastatisk NSCLC, recidiverende eller metastatisk planocellulært karcinom i hoved og hals, lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom, inoperabel eller metastatisk MSI-H/dMMR solide tumorer, recidiverende gastroesophagrisk eller metastatisk gastrøcancer. adenocarcinom, tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft

   Derudover skal følgende krav være opfyldt:

   1. Patienter må ikke anses for at være egnede til en potentielt helbredende resektion.
   2. Patienter, der er kvalificerede til PD-1-behandling baseret på enten kriterium (i) eller (ii) nedenfor:

   (i) Patienter var gået videre med deres tidligere behandling, før de påbegyndte behandling i den nuværende undersøgelse, ELLER (ii) Patienter, der i øjeblikket er i behandling med nivolumab eller pembrolizumab og har opnået mindst stabil sygdom (SD), og som efter deres behandling vurderer læger, kunne drage fordel af tilføjelsen af ​​DSP-7888 Dosing Emulsion-vaccine for at forbedre eller opretholde deres respons.

   Kun fase 1b berigelseskohorte: Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk RCC eller urothelial carcinom, som har oplevet sygdomsprogression pr. iRECIST (iCPD) under eller inden for 3 måneder efter sidste dosis af den seneste tidligere anti-PD-1/PD-L1-baserede behandling

2. Patienter skal være positive for mindst 1 af følgende humane leukocytantigener:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
5. Patienter skal være i stand til at forsyne arkivtumorvæv med tilstrækkeligt tumorvæv, eller patienter skal give samtykke til at gennemgå tumorbiopsi for at erhverve tilstrækkeligt væv før første administration af undersøgelsen
6. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest
7. Mandlige eller kvindelige patienter med børneproducerende potentiale skal acceptere at bruge prævention eller bruge forebyggelse af graviditetsforanstaltninger (ægte abstinenser) under undersøgelsen og i 6 måneder (både for kvinder og mænd) efter den sidste dosis
8. Total bilirubin på ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL for patienter med kendt Gilberts syndrom)
9. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × den øvre normalgrænse (ULN) eller < 5 × ULN, hvis det anses for at skyldes levermetastaser
10. Alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 × den øvre normalgrænse (ULN) eller < 5 × ULN, hvis det anses for at skyldes levermetastaser
11. Glomerulær filtreringshastighed > 40 ml/min
12. Multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %
13. Forventet levetid ≥ 3 måneder
14. Patienter skal være villige til at give en underskrevet og dateret ICF

Eksklusionskriterier Fase 1b:

Patienter med et eller flere af følgende vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Anticancer kemoterapi (herunder molekylært målrettede lægemidler), immunterapi, strålebehandling eller forsøgsmidler inden for 4 uger efter den første dosis af DSP 7888 Dosing Emulsion
2. Større operation inden for 4 uger før studiebehandling
3. Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 4 uger før den første dosis
4. Enhver kendt, ubehandlet hjernemetastaser; patienter med behandlede hjernemetastaser skal være klinisk stabile i 4 uger efter afsluttet behandling for hjernemetastaser og have røntgenbillede dokumentation for stabilitet. Patienter må ikke have kliniske symptomer fra hjernemetastaser og ikke have påkrævet systemiske kortikosteroider > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende i mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
5. Patienter med multifokal glioblastom
6. Gravid eller ammende
7. Patienter, der har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppression > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende. Patienter med kontrolleret hyperthyroidisme skal være negative for thyroglobulin- og thyroidperoxidase-antistoffer og thyreoideastimulerende immunglobulin før administration af undersøgelseslægemidlet
8. Patienter, der har interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis

9. Kendt overfølsomhed over for en komponent i protokolterapi:

   1. Patienter med kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i DSP-7888 doseringsemulsion.
   2. Patienter med kendt overfølsomhed over for nivolumab eller pembrolizumab er udelukket fra at modtage kombinationsbehandling, der inkluderer det stof, de er overfølsomme overfor
10. Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi; klinisk signifikante ikke-helende eller helende sår; symptomatisk kongestiv hjertesvigt; ustabil angina pectoris; svær og/eller ukontrolleret hjertearytmi; betydelig lungesygdom; eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
11. Patienter med en anamnese med en anden primær cancer med undtagelse af: (a) kurativt resekeret ikke-melanom hudcancer; (b) kurativt behandlet cervikal carcinom in situ; (c) lokaliseret prostatacancer, der ikke kræver systemisk terapi; og d) enhver anden kræftsygdom, som patienten har været sygdomsfri for i ≥ 2 år, og som efter Investigator og medicinsk monitor for sponsoren ikke vil påvirke patientresultatet i forbindelse med den aktuelle diagnose
12. Patienter, som har et QTcF (QT korrigeret baseret på Fridericias ligning) interval > 480 msek (CTCAE = Grade 2) eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) ved screening
13. Patienter, som har en sygehistorie med hyppig eller vedvarende ventrikulær ektopi
14. Patienter, der efter den behandlende efterforskers mening har nogen samtidige tilstande, der kan udgøre en unødig medicinsk fare eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne
15. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, aktiv hepatitis B eller ubehandlet hepatitis C
16. Patienter, som har baseline-tegn og -symptomer i overensstemmelse med klinisk signifikant, nedsat lungefunktion: (1) blodmætning oxygenniveau (SpO2) < 90 % i hvile på rumluft; (2) dyspnø i hvile eller påkrævet supplerende ilt inden for 2 uger efter studietilmelding

Inklusionskriterier fase 2:

Patienter, der er kvalificerede til inklusion, skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Patienter skal være kvinder ≥ 18 år, i stand til at forstå undersøgelsesprocedurer og efterfølgende accepteret at deltage i undersøgelsen ved at give et skriftligt informeret samtykke opnået forud for eventuelle præscreenings- og screeningsprocedurer, der ikke er standardbehandling 2.

Patienter skal være positive for mindst 1 af følgende humane leukocytantigener (HLA):

en. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Patienter skal have histologisk diagnosticeret ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer med overvejende højgradig (grad 2 eller 3) serøse epitelegenskaber. inden for 6 måneder efter sidste dosis platinbaseret behandling 5. Patienter skal have gennemført mindst 1 men ikke mere end 4 tidligere behandlingslinjer for serøs epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer;

1. Vedligeholdelse betragtes ikke som en separat behandlingslinje (selvom patienter med BRCA mutationspositive fik PARP-hæmmer efter induktionsbehandling med en platin dublet inklusive bevacizumab osv.)
2. Neoadjuverende og adjuverende systemisk terapi vil blive talt som én behandlingslinje

3. Patienter skal have modtaget mindst én platinbaseret behandling

   6. Patienter skal have progressionssygdom efter sidste behandling og have målbar sygdom i henhold til RECIST (v1.1).

   7. Patienter skal have en ECOG præstationsstatus på 0 eller 1. 8. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

Hæmatologisk:

1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/μL (uden granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF))
2. Blodplader ≥ 100.000/μL (uden transfusion)
3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (uden transfusion)

Nyre:

en. Serumkreatinin ELLER estimeret glomerulær filtrationshastighed ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen ≤ 1,5 × den øvre grænse for normal (ULN) ELLER 40 mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen for patienter med kreatininniveauer > 1,5 × ULN

Hepatisk:

1. Serum total bilirubin ≤ 1,5 ULN
2. Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN ELLER ≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser

Hjerte:

1. Multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %.
2. QTcF (QT korrigeret baseret på Fridericias ligning) interval < 480 msek.

Koagulering:

1. International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 × ULN

2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN

   9. Patienter skal give en frisk vævsbiopsi, hvis det er medicinsk muligt, eller arkivvæv som enten en formalinfikseret og paraffinindlejret FFPE-blok eller nyligt udskåret væv på ladede objektglas (svarende til ca. 8-23 objektglas skåret i 4-5 μm tykkelse ) 10. Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening 11. Patienter skal enten være postmenopausale, fri for menstruation > 12 måneder, kirurgisk steriliserede eller villige til at bruge passende prævention for at forhindre graviditet eller skal acceptere at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under hele undersøgelsen, startende med indskrivning indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen 12. Forventet levetid ≥ 3 måneder 13. Patienter, der var blevet på den sidste behandling i mindst 12 uger uden tegn på progression

Eksklusionskriterier fase 2:

Patienter med et eller flere af følgende vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Primære platin refraktære patienter defineret som patienter, der oplevede sygdomsprogression under behandlingen med førstelinje platinbehandling
2. Patienter med en kendt, ubehandlet hjernemetastase. Patienter med behandlede hjernemetastaser skal være klinisk stabile i 4 uger efter afsluttet behandling for hjernemetastaser og have røntgenbillede dokumentation for stabilitet. Patienter må ikke have kliniske symptomer fra hjernemetastaser og ikke have påkrævet systemiske kortikosteroider > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende i mindst 4 uger før den første dosis
3. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med et hvilket som helst andet anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-middel eller et antistof eller et lille molekyle rettet mod andre immunregulerende receptorer eller mekanismer (eksempler på sådanne lægemidler omfatter, men er ikke begrænset til antistoffer mod CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med andre Wilms Tumor 1 (WT1)-relaterede midler, herunder peptidvaccine, dendrisk cellevaccine og genterapi

5. Patienter, der har modtaget behandling for ovariecancer inden for den følgende tidsramme forud for den første dosis af undersøgelsen

   1. Cytotoksisk kemoterapi, hormonbehandling; ≤ 3 uger
   2. Målrettet terapi undtagen monoklonalt antistof; ≤ 3 uger
   3. Immunterapi, biologisk terapi (f.eks. antistoffer); ≤ 4 uger
   4. Andre forsøgsmidler: ≤ 4 uger
   5. Strålebehandling (undtagen lokaliseret strålebehandling til smertestillende formål) ≤ 4 uger
   6. Strålebehandling (lokaliseret strålebehandling til smertestillende formål) ≤ 1 uge
   7. Større operation uanset årsag ≤ 4 uger.
6. Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 4 uger før den første dosis.

7. Enhver kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling med undtagelse af:

   1. kurativt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden
   2. kurativt behandlet overfladisk blærekræft, carcinom in situ i livmoderhalsen,
   3. enhver anden kræftsygdom, hvor patienten har været sygdomsfri i ≥ 3 år uden nogen aktiv behandling, der efter Investigator og medicinsk monitor for sponsoren ikke vil påvirke patientens udfald i indstillingen af ​​den aktuelle diagnose.
8. Patienter, som ikke er kommet sig til < CTCAE Grad 2 eller baseline fra toksisk effekt (med undtagelse af alopeci og/eller neuropati) fra tidligere cancerbehandling.
9. Patienter, som har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression ud over den fysiologiske vedligeholdelsesdosis af kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
10. Positiv serologi for HIV-infektion, aktiv hepatitis B eller hepatitis C
11. Patienter, som har en kendt historie med bacillus tuberculosis (TB).

12. Patienter med nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom;

    • New York Hospital Association klasse III eller IV hjertesygdom, inklusive allerede eksisterende klinisk signifikant ventrikulær arytmi, kongestiv hjertesvigt eller kardiomyopati
    • Ustabil angina pectoris ≤ 6 måneder før studiedeltagelse
    • Myokardieinfarkt eller slagtilfælde ≤ 6 måneder før studiedeltagelse
13. Patienter, der har en interstitiel lungesygdom eller en historie med pneumonitis, der krævede orale eller intravenøse glukokortikoider for at hjælpe med behandlingen
14. Patienter med aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi
15. Patienter med enhver psykiatrisk tilstand, stofmisbrugslidelse eller social situation, der ville forstyrre en patients samarbejde med undersøgelseskravene og tidsplanen
16. Patienter med en hvilken som helst tilstand, der efter investigators vurdering ville forstyrre fuld deltagelse, herunder administration af undersøgelseslægemidler, deltage i nødvendige besøg eller forstyrre fortolkning af undersøgelsesdata
17. Patienter, der er gravide eller ammer
18. Patienter, som har kendt overfølsomhed over for DSP-7888 Dosemulsion, pembrolizumab, deres komponenter eller deres hjælpestoffer
19. Patienten har dyspnø i hvile (CTCAE ≥ Grad 3) eller har krævet supplerende ilt inden for 2 uger efter studieindskrivning
20. Patienter med tarmobstruktion i anamnesen relateret til underliggende sygdom inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen