Um estudo da emulsão de dosagem DSP-7888 em combinação com inibidores de checkpoint imunológico em pacientes adultos com tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão Fase 1b:

Os pacientes devem preencher cada um dos seguintes requisitos:

1. Fase 1b Dose Search Part Only: Um câncer histologicamente ou citologicamente confirmado que é metastático e é aprovado para ser tratado com nivolumab ou pembrolizumab com as seguintes origens:

   • Nivolumabe: melanoma irressecável ou metastático, NSCLC metastático, CCR avançado, carcinoma espinocelular recorrente ou metastático da cabeça e pescoço, carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal MSI-H/dMMR
   • Pembrolizumabe: melanoma irressecável ou metastático, NSCLC metastático, carcinoma espinocelular recorrente ou metastático da cabeça e pescoço, carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, tumores sólidos MSI-H/dMMR irressecáveis ​​ou metastáticos, câncer gástrico localmente avançado ou metastático recorrente ou junção gastroesofágica adenocarcinoma, câncer cervical recorrente ou metastático

   Além disso, devem ser cumpridos os seguintes requisitos:

   1. Os pacientes não devem ser considerados elegíveis para uma ressecção potencialmente curativa.
   2. Pacientes elegíveis para terapia PD-1 com base no critério (i) ou (ii) abaixo:

   (i) Os pacientes progrediram em seu tratamento anterior antes de iniciar o tratamento no estudo atual, OU (ii) Os pacientes que estão sendo tratados atualmente com nivolumab ou pembrolizumab e alcançaram pelo menos doença estável (SD) e que, no julgamento de seu tratamento médicos, podem se beneficiar da adição da vacina DSP-7888 Dosing Emulsion para melhorar ou manter sua resposta.

   Somente coorte de enriquecimento de fase 1b: pacientes com CCR localmente avançado ou metastático ou carcinoma urotelial que apresentaram progressão da doença por iRECIST (iCPD) durante ou dentro de 3 meses da última dose do anti-PD-1/PD-L1 anterior mais recente tratamento

2. Os pacientes devem ser positivos para pelo menos 1 dos seguintes antígenos leucocitários humanos:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 anos de idade
4. Status de desempenho do grupo Eastern Cooperative Oncology (ECOG) de 0 ou 1
5. Os pacientes devem ser capazes de fornecer tecido tumoral de arquivo com tecido tumoral suficiente, ou os pacientes devem consentir em se submeter à biópsia do tumor para adquirir tecido suficiente antes da primeira administração do estudo
6. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro negativo
7. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção ou usar medidas de prevenção da gravidez (abstinência verdadeira) durante o estudo e por 6 meses (tanto para mulheres quanto para homens) após a última dose
8. Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida)
9. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × o limite superior do normal (LSN) ou < 5 × LSN se considerado devido a metástases hepáticas
10. Alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 × o limite superior do normal (LSN) ou < 5 × LSN se considerado devido a metástases hepáticas
11. Taxa de filtração glomerular > 40 mL/min
12. Aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 40%
13. Expectativa de vida ≥ 3 meses
14. Os pacientes devem estar dispostos a fornecer um TCLE assinado e datado

Critérios de Exclusão Fase 1b:

Os pacientes com qualquer um dos seguintes serão excluídos do estudo:

1. Quimioterapia anticancerígena (incluindo drogas de alvo molecular), imunoterapia, radioterapia ou agentes em investigação dentro de 4 semanas após a primeira dose de DSP 7888 Dosing Emulsion
2. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo
3. Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose
4. Quaisquer metástases cerebrais conhecidas e não tratadas; pacientes com metástases cerebrais tratadas devem estar clinicamente estáveis ​​por 4 semanas após a conclusão do tratamento para metástases cerebrais e ter documentação radiográfica de estabilidade. Os pacientes não devem apresentar sintomas clínicos de metástases cerebrais e não precisam de corticosteroides sistêmicos > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
5. Pacientes com glioblastoma multifocal
6. Grávida ou amamentando
7. Pacientes com doença autoimune ativa que requerem imunossupressão > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente a. Pacientes com hipertireoidismo controlado devem ser negativos para tireoglobulina e anticorpos da tireoide peroxidase e imunoglobulina estimuladora da tireoide antes da administração do medicamento do estudo
8. Pacientes com doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa

9. Hipersensibilidade conhecida a um componente da terapia de protocolo:

   1. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes da Emulsão Dosadora DSP-7888.
   2. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao nivolumabe ou pembrolizumabe são excluídos de receber terapia combinada que inclua o agente ao qual eles são hipersensíveis
10. Doença concomitante não controlada incluindo, mas não limitada a: infecções bacterianas, virais ou fúngicas contínuas ou ativas, não controladas que requerem terapia sistêmica; feridas clinicamente significativas que não cicatrizam ou cicatrizam; insuficiência cardíaca congestiva sintomática; angina de peito instável; arritmia cardíaca grave e/ou descontrolada; doença pulmonar significativa; ou, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
11. Pacientes com história de outro câncer primário, exceto: (a) câncer de pele não melanoma ressecado curativamente; (b) carcinoma cervical in situ tratado curativamente; (c) câncer de próstata localizado que não requer terapia sistêmica; e d) qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por ≥ 2 anos que, na opinião do Investigador e do monitor médico do Patrocinador, não afetará o resultado do paciente no contexto do diagnóstico atual
12. Pacientes com intervalo QTcF (QT corrigido com base na equação de Fridericia) > 480 mseg (CTCAE = Grau 2) ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo) na triagem
13. Pacientes com histórico médico de ectopia ventricular frequente ou sustentada
14. Pacientes que têm, na opinião do investigador responsável, quaisquer condições concomitantes que possam representar um risco médico indevido ou interferir na interpretação dos resultados do estudo
15. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa ou hepatite C não tratada
16. Pacientes com sinais e sintomas basais consistentes com função pulmonar clinicamente significativa diminuída: (1) nível de oxigênio de saturação sanguínea (SpO2) < 90% em repouso em ar ambiente; (2) dispneia em repouso ou necessidade de oxigênio suplementar dentro de 2 semanas após a inscrição no estudo

Critérios de inclusão Fase 2:

Os pacientes elegíveis para inclusão devem atender a todos os seguintes critérios:

1. Os pacientes devem ser do sexo feminino ≥ 18 anos de idade, capazes de entender os procedimentos do estudo e, posteriormente, concordar em participar do estudo, fornecendo um consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer pré-triagem e procedimentos de triagem que não sejam padrão de atendimento 2.

Os pacientes devem ser positivos para pelo menos 1 dos seguintes antígenos leucocitários humanos (HLA):

a. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Os pacientes devem ter diagnóstico histológico de câncer de ovário, tuba uterina ou peritoneal primário com características epiteliais serosas predominantemente de alto grau (Grau 2 ou 3) 4. Os pacientes devem ser considerados resistentes à platina à última terapia à base de platina administrada, definida como paciente com recaída dentro de 6 meses após a última dose de terapia à base de platina 5. Os pacientes devem ter completado pelo menos 1, mas não mais do que 4 linhas anteriores de terapia para câncer epitelial seroso de ovário, trompas de falópio ou peritoneal primário;

1. A manutenção não é considerada uma linha separada de tratamento (mesmo que pacientes com mutação BRCA positiva tenham recebido inibidor de PARP após terapia de indução com um dupleto de platina incluindo bevacizumabe, etc.)
2. A terapia sistêmica neoadjuvante e adjuvante será contada como uma linha de terapia

3. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia à base de platina

   6. Os pacientes devem ter progressão da doença após a última terapia e ter doença mensurável de acordo com RECIST (v1.1).

   7. Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1. 8. Os pacientes devem ter função de órgão adequada, definida da seguinte forma:

Hematológico:

1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/μL (sem fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF))
2. Plaquetas ≥ 100.000/μL (sem transfusão)
3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sem transfusão)

Renal:

a. Creatinina sérica OU taxa de filtração glomerular estimada usando a equação de Cockcroft-Gault ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN) OU 40 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 × LSN

Hepático:

1. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 LSN
2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN OU ≤ 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas

Cardíaco:

1. Aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 40%.
2. Intervalo QTcF (QT corrigido com base na equação de Fridericia) < 480 ms

Coagulação:

1. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN

2. Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (aPTT) ou Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) ≤ 1,5 × LSN

   9. Os pacientes devem fornecer uma biópsia de tecido fresco, se medicamente viável, ou tecido de arquivo como um bloco FFPE fixado em formalina e embebido em parafina) ou tecido recém-secionado em lâminas carregadas (equivalente a aproximadamente 8-23 lâminas seccionadas com 4-5 μm de espessura ) 10. As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem 11. As pacientes devem estar na pós-menopausa, sem menstruação > 12 meses, esterilizadas cirurgicamente ou dispostas a usar contracepção adequada para prevenir a gravidez ou devem concordar em se abster de atividade heterossexual durante o estudo, começando com a inclusão até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo 12. Expectativa de vida ≥ 3 meses 13. Pacientes que permaneceram no último tratamento por pelo menos 12 semanas sem nenhuma evidência de progressão

Critérios de Exclusão Fase 2:

Os pacientes com qualquer um dos seguintes serão excluídos do estudo:

1. Pacientes refratários primários à platina definidos como pacientes que apresentaram progressão da doença durante o tratamento com terapia de platina de primeira linha
2. Pacientes com metástase cerebral conhecida e não tratada. Os pacientes com metástases cerebrais tratadas devem estar clinicamente estáveis ​​por 4 semanas após a conclusão do tratamento para metástases cerebrais e ter documentação radiográfica de estabilidade. Os pacientes não devem apresentar sintomas clínicos de metástases cerebrais e não devem ter necessitado de corticosteroides sistêmicos > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose
3. Pacientes que receberam tratamento anterior com qualquer outro agente anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ou um anticorpo ou uma pequena molécula direcionada a outros receptores ou mecanismos imunorreguladores (exemplos de tais medicamentos incluem, mas não estão limitados a anticorpos contra CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Pacientes que receberam tratamento anterior com quaisquer outros agentes relacionados ao Tumor de Wilms 1 (WT1), incluindo vacina peptídica, vacina de células dendricas e terapia genética

5. Pacientes que receberam tratamento para câncer de ovário dentro do seguinte período de tempo antes da primeira dose do estudo

   1. Quimioterapia citotóxica, terapia hormonal; ≤ 3 semanas
   2. Terapia direcionada exceto para anticorpo monoclonal; ≤ 3 semanas
   3. Terapia imunológica, terapia biológica (por exemplo, anticorpos); ≤ 4 semanas
   4. Outros agentes experimentais: ≤ 4 semanas
   5. Radioterapia (exceto radioterapia localizada para fins analgésicos) ≤ 4 semanas
   6. Radioterapia (radioterapia localizada para fins analgésicos) ≤ 1 semana
   7. Cirurgia de grande porte independentemente do motivo ≤ 4 semanas.
6. Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose.

7. Qualquer malignidade adicional conhecida que esteja progredindo ou requeira tratamento ativo, com exceção de:

   1. carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente
   2. câncer de bexiga superficial tratado curativamente, carcinoma in situ do colo do útero,
   3. qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por ≥ 3 anos sem qualquer tratamento ativo que, na opinião do Investigador e do monitor médico do Patrocinador, não afetará o resultado do paciente no contexto do diagnóstico atual.
8. Pacientes que não se recuperaram para < CTCAE Grau 2 ou linha de base do efeito tóxico (com exceção de alopecia e/ou neuropatia) de terapia de câncer anterior.
9. Pacientes que têm uma doença autoimune ativa que requer imunossupressão sistêmica em excesso da dose de manutenção fisiológica de corticosteróides (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Sorologia positiva para infecção por HIV, hepatite B ativa ou hepatite C
11. Pacientes com história conhecida de bacilo da tuberculose (TB).

12. Pacientes com função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa;

    • Doença cardíaca Classe III ou IV da New York Hospital Association, incluindo arritmia ventricular clinicamente significativa preexistente, insuficiência cardíaca congestiva ou cardiomiopatia
    • Angina de peito instável ≤ 6 meses antes da participação no estudo
    • Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral ≤ 6 meses antes da participação no estudo
13. Pacientes com doença pulmonar intersticial ou história de pneumonite que necessitaram de glicocorticóides orais ou intravenosos para auxiliar no tratamento
14. Pacientes com infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas, que requerem terapia sistêmica
15. Pacientes com qualquer condição psiquiátrica, transtorno de abuso de substâncias ou situação social que interfira na cooperação do paciente com os requisitos e cronograma do estudo
16. Pacientes com qualquer condição que, no julgamento do investigador, interfira na participação total, incluindo administração dos medicamentos do estudo, comparecimento às visitas obrigatórias ou interfira na interpretação dos dados do estudo
17. Pacientes grávidas ou amamentando
18. Pacientes com hipersensibilidade conhecida à Emulsão Dosadora DSP-7888, pembrolizumabe, seus componentes ou excipientes
19. O paciente apresenta dispneia em repouso (CTCAE ≥ Grau 3) ou necessitou de oxigênio suplementar dentro de 2 semanas após a inscrição no estudo
20. Pacientes com história de obstrução intestinal relacionada à doença subjacente dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo