A DSP-7888 adagoló emulzió vizsgálata immunellenőrzőpont-gátlókkal kombinálva előrehaladott szilárd daganatos felnőtt betegeknél

Bevonási kritériumok 1b. fázis:

A betegeknek meg kell felelniük az alábbi követelmények mindegyikének:

1. 1b. fázis, csak a dóziskeresés részében: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt rák, amely áttétes, és nivolumabbal vagy pembrolizumabbal kezelhető a következő eredetű:

   • Nivolumab: nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma, áttétes NSCLC, előrehaladott RCC, visszatérő vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinóma, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinóma, hepatocelluláris karcinóma, MSI-H/dMMR vastag- és végbélrák
   • Pembrolizumab: nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma, áttétes NSCLC, visszatérő vagy áttétes laphámsejtes karcinóma a fej és a nyak területén, lokálisan előrehaladott vagy áttétes uroteliális karcinóma, nem reszekálható vagy metasztatikus MSI-H/dMMR szolid daganatok, visszatérő lokálisan előrehaladott gyomorrák vagy metasztatikus gyomorrák adenokarcinóma, visszatérő vagy áttétes méhnyakrák

   Ezenkívül a következő követelményeknek kell teljesülniük:

   1. A betegeket nem szabad potenciálisan gyógyító reszekcióra jogosultnak tekinteni.
   2. Azok a betegek, akik az alábbi (i) vagy (ii) kritérium alapján jogosultak PD-1 terápiára:

   (i) A jelenlegi vizsgálatban szereplő kezelés megkezdése előtti kezelésükben előrehaladott betegek, VAGY (ii) olyan betegek, akiket jelenleg nivolumabbal vagy pembrolizumabbal kezelnek, és legalább stabil betegséget (SD) értek el, és akik a kezelésük megítélése szerint Az orvosok számára előnyös lehet a DSP-7888 Dosing Emulsion vakcina hozzáadása a válasz javítása vagy fenntartása érdekében.

   Csak az 1b. fázisú dúsító kohorsz: Lokálisan előrehaladott vagy áttétes RCC-ben vagy uroteliális karcinómában szenvedő betegek, akiknél a betegség iRECIST (iCPD) szerinti progresszióját tapasztalták a legutóbbi, korábbi anti-PD-1/PD-L1-alapú adagolás során vagy az azt követő 3 hónapon belül. kezelés

2. A betegeknek az alábbi humán leukocita antigének közül legalább egyre pozitívnak kell lenniük:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 éves kor
4. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
5. A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy az archív tumorszövetet elegendő daganatszövettel látják el, vagy a betegeknek bele kell adniuk a tumorbiopsziát, hogy elegendő szövetet szerezzenek a vizsgálat első beadása előtt
6. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük
7. A gyermeknemző képességű férfi vagy nőbetegeknek bele kell egyezniük, hogy fogamzásgátlást vagy terhesség-megelőző intézkedéseket (valódi absztinencia) alkalmaznak a vizsgálat során és az utolsó adag beadása után 6 hónapig (nőknél és férfiaknál egyaránt).
8. Összes bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl ismert Gilbert-szindrómás betegeknél)
9. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3,0-szerese vagy <5-szöröse a normálérték felső határának, ha feltételezhető, hogy májmetasztázisok okozzák
10. Alanin transzamináz (ALT) ≤ 3,0 × a normál felső határ (ULN) vagy < 5 × ULN, ha úgy ítélik meg, hogy májmetasztázisok okozzák
11. Glomeruláris szűrési sebesség > 40 ml/perc
12. Többszörös felvétel (MUGA) szkennelés vagy echokardiogram bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) > 40%
13. Várható élettartam ≥ 3 hónap
14. A betegeknek hajlandónak kell lenniük aláírt és keltezett ICF-et benyújtani

Kizárási kritériumok 1b. fázisa:

Az alábbiak bármelyikében szenvedő betegeket kizárják a vizsgálatból:

1. Rákellenes kemoterápia (beleértve a molekuláris célzott gyógyszereket), immunterápia, sugárterápia vagy vizsgálati szerek a DSP 7888 adagoló emulzió első adagját követő 4 héten belül
2. Nagy műtét a vizsgálati kezelést megelőző 4 héten belül
3. Azok a betegek, akik az első adag beadását megelőző 4 héten belül élő vakcinát kaptak
4. Bármilyen ismert, kezeletlen agyi metasztázis; A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek az agyi áttétek kezelésének befejezése után 4 hétig klinikailag stabilnak kell lenniük, és röntgenfelvétellel kell dokumentálniuk a stabilitást. A betegeknek nem lehetnek agyi metasztázisokból eredő klinikai tünetei, és a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 2 hétig nem kell kapniuk szisztémás kortikoszteroidokat > 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű gyógyszerrel.
5. Multifokális glioblasztómában szenvedő betegek
6. Terhes vagy szoptató
7. Olyan aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknél több mint 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű immunszuppresszió szükséges a. A kontrollált hyperthyreosisban szenvedő betegeknek negatívnak kell lenniük a tiroglobulin és a pajzsmirigy-peroxidáz antitestekre, valamint a pajzsmirigy-stimuláló immunglobulinra a vizsgálati gyógyszer beadása előtt
8. Intersticiális tüdőbetegségben vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásban szenvedő betegek

9. Ismert túlérzékenység a protokollterápia egyik összetevőjével szemben:

   1. A DSP-7888 adagoló emulzió bármely összetevőjével szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
   2. A nivolumabbal vagy pembrolizumabbal szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek nem részesülhetnek olyan kombinációs kezelésben, amely magában foglalja azt a szert, amelyre túlérzékenyek.
10. Nem kontrollált egyidejű betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan: folyamatban lévő vagy aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, amelyek szisztémás terápiát igényelnek; klinikailag jelentős nem gyógyuló vagy gyógyuló sebek; tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség; instabil angina pectoris; súlyos és/vagy kontrollálatlan szívritmuszavar; jelentős tüdőbetegség; vagy pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
11. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más primer rák szerepel, kivéve: (a) gyógyítólag eltávolított, nem melanómás bőrrák; (b) in situ gyógyítólag kezelt méhnyakkarcinóma; (c) lokális prosztatarák, amely nem igényel szisztémás terápiát; és d) bármely más olyan daganatos megbetegedést, amelytől a beteg legalább 2 éve betegségmentes, és amely a Vizsgáló és a Támogató orvosi monitorozója véleménye szerint nem befolyásolja a beteg kimenetelét a jelenlegi diagnózis felállítása során.
12. Azok a betegek, akiknél a QTcF (Fridericia-egyenlet alapján korrigált QT) intervallum > 480 ms (CTCAE = 2. fokozat), vagy olyan egyéb tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, családi anamnézisben előfordult hosszú QT intervallum szindróma) szűréskor
13. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében gyakori vagy tartós kamrai ectopia szerepel
14. Azok a betegek, akiknél a kezelő vizsgáló véleménye szerint olyan egyidejű állapotuk van, amely indokolatlan egészségügyi kockázatot jelenthet, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését
15. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, aktív hepatitis B vagy kezeletlen hepatitis C
16. Azok a betegek, akiknél a klinikailag szignifikáns, csökkent tüdőfunkcióval összefüggő kiindulási jelek és tünetek: (1) a vér telítettségi oxigénszintje (SpO2) < 90% nyugalomban szobalevegőn; (2) nyugalmi nehézlégzés vagy kiegészítő oxigénre volt szükség a vizsgálatba való felvételt követő 2 héten belül

Bevételi kritérium 2. fázis:

A felvételre jogosult betegeknek meg kell felelniük az alábbi feltételek mindegyikének:

1. A betegeknek legalább 18 éves nőknek kell lenniük, meg kell tudniuk érteni a vizsgálati eljárásokat, és ezt követően beleegyezniük kell a vizsgálatban való részvételbe azáltal, hogy írásos beleegyező nyilatkozatot adtak, amelyet az előszűrési és szűrési eljárások előtt szereztek meg, amelyek nem a standard ellátás 2.

A betegeknek a következő humán leukocita antigének (HLA) közül legalább egyre pozitívnak kell lenniük:

a. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. A betegeknek szövettanilag diagnosztizált petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyaráknak kell lenniük, túlnyomóan magas fokú (2. vagy 3. fokozatú) savós hámjellemzőkkel. 4. A betegeket platinarezisztensnek kell tekinteni az utoljára alkalmazott platinaalapú terápiával szemben, a betegnek relapszusnak kell lennie. a platinaalapú terápia utolsó adagját követő 6 hónapon belül 5. A betegeknek legalább 1, de legfeljebb 4 korábbi terápiás sort kell elvégezniük savós epiteliális petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarák esetén;

1. A karbantartás nem tekinthető külön kezelési vonalnak (még akkor sem, ha a BRCA-mutáció pozitív betegek PARP-gátlót kaptak bevacizumabot is tartalmazó platina dubletttel végzett indukciós kezelést követően)
2. A neoadjuváns és az adjuváns szisztémás terápia egy terápiasornak számít

3. A betegeknek legalább egy platinaalapú terápiában kell részesülniük

   6. A betegeknek a betegség progressziójával kell rendelkezniük az utolsó kezelés után, és a RECIST (v1.1) szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük.

   7. A betegeknek 0 vagy 1 értékű ECOG-teljesítmény-státusszal kell rendelkezniük. 8. A betegeknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

Hematológiai:

1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/μL (granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) nélkül)
2. Vérlemezkék ≥ 100 000/μL (transzfúzió nélkül)
3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (transzfúzió nélkül)

Vese:

a. A szérum kreatinin VAGY becsült glomeruláris filtrációs sebessége a Cockcroft-Gault egyenlet alapján ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN) VAGY 40 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 × ULN

Máj:

1. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 ULN
2. Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 × ULN VAGY ≤ 5 × ULN májmetasztázisos betegeknél

Szív:

1. Többszörös felvétel (MUGA) vizsgálat vagy echokardiogram bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) ≥ 40%.
2. QTcF (a Fridericia-egyenlet alapján korrigált QT) intervallum < 480 msec

Alvadás:

1. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN

2. Aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT) vagy részleges tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5 × ULN

   9. A betegeknek friss szövetbiopsziát kell benyújtaniuk, ha orvosilag kivitelezhető, vagy archív szövetet formalinnal fixált és paraffinba ágyazott FFPE-blokkként, vagy újonnan metszett szövetet töltött tárgylemezeken (ez körülbelül 8-23 tárgylemeznek felel meg, 4-5 μm vastagságú metszettel). ) 10. A 11-es szűréskor a fogamzóképes korú betegeknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a szérumban vagy a vizeletben. A betegeknek posztmenopauzálisnak kell lenniük, 12 hónapnál hosszabb menstruációtól mentesnek, műtétileg sterilizáltaknak kell lenniük, vagy hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlásra a terhesség megelőzése érdekében, vagy bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során, a felvételtől kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig. 12. Várható élettartam ≥ 3 hónap 13. Azok a betegek, akik az utolsó kezelést legalább 12 hétig folytatták anélkül, hogy a progresszióra utaló jelek voltak

Kizárási kritériumok 2. fázisa:

Az alábbiak bármelyikében szenvedő betegeket kizárják a vizsgálatból:

1. Elsődleges platinarezisztens betegek: olyan betegek, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták az első vonalbeli platinakezelés során
2. Ismert, kezeletlen agyi metasztázisban szenvedő betegek. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek az agyi metasztázisok kezelésének befejezése után 4 hétig klinikailag stabilnak kell lenniük, és röntgenfelvétellel kell dokumentálniuk a stabilitást. A betegeknek nem lehetnek agyi áttétekből eredő klinikai tünetei, és legalább 4 hétig az első adag beadása előtt nem kell kapniuk szisztémás kortikoszteroidokat > 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű gyógyszerrel.
3. Betegek, akik előzetesen kezelésben részesültek bármilyen más anti-PD-1, PD-L1 vagy PD-L2 szerrel, vagy olyan antitesttel vagy kis molekulával, amelyek más immunszabályozó receptorokat vagy mechanizmusokat céloznak meg (ilyen gyógyszerek példái közé tartoznak, de nem kizárólagosan CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR elleni antitestek)
4. Azok a betegek, akik korábban bármilyen más Wilms Tumor 1-hez (WT1) rokon szerrel kezeltek, beleértve a peptid vakcinát, a dendrissejt vakcinát és a génterápiát

5. Azok a betegek, akik petefészekrák kezelésben részesültek a vizsgálat első adagját megelőző következő időszakban

   1. Citotoxikus kemoterápia, hormonterápia; ≤ 3 hét
   2. Célzott terápia, kivéve a monoklonális antitesteket; ≤ 3 hét
   3. Immunterápia, biológiai terápia (pl. antitestek); ≤ 4 hét
   4. Egyéb vizsgálati szerek: ≤ 4 hét
   5. Sugárterápia (kivéve a fájdalomcsillapító célú helyi sugárkezelést) ≤ 4 hét
   6. Sugárterápia (fájdalomcsillapító célú lokalizált sugárterápia) ≤ 1 hét
   7. Nagy műtét októl függetlenül ≤ 4 hét.
6. Azok a betegek, akik az első adag beadását megelőző 4 héten belül élő vakcinát kaptak.

7. Bármely ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel, kivéve:

   1. gyógyítólag kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma
   2. gyógyítólag kezelt felületes hólyagrák, méhnyak in situ karcinóma,
   3. bármely más daganatos megbetegedés, amelytől a beteg ≥ 3 éve betegségmentes aktív kezelés nélkül, amely a Vizsgáló és a Szponzor orvosi monitorozója véleménye szerint nem befolyásolja a beteg kimenetelét a jelenlegi diagnózis felállítása során.
8. Olyan betegek, akik a korábbi rákkezelés toxikus hatásaiból (az alopecia és/vagy neuropátia kivételével) nem gyógyultak meg < CTCAE 2. fokozatú vagy kiindulási szintre.
9. Olyan aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknél a kortikoszteroidok fiziológiás fenntartó dózisát (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) meghaladó szisztémás immunszuppressziót vagy az immunszuppresszív terápia bármely más formáját a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül.
10. Pozitív szerológia HIV-fertőzésre, aktív hepatitis B-re vagy hepatitis C-re
11. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében bacillus tuberculosis (TB) szerepel.

12. Károsodott szívműködésű vagy klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő betegek;

    • A New York Hospital Association III. vagy IV. osztályú szívbetegsége, beleértve a már meglévő klinikailag jelentős kamrai aritmiát, pangásos szívelégtelenséget vagy kardiomiopátiát
    • Instabil angina pectoris ≤ 6 hónappal a vizsgálatban való részvétel előtt
    • Szívinfarktus vagy stroke ≤ 6 hónappal a vizsgálatban való részvétel előtt
13. Olyan betegek, akiknek intersticiális tüdőbetegségük van, vagy akiknek a kórelőzményében olyan tüdőgyulladásban szenvednek, amelynél szájon át vagy intravénás glükokortikoidokra volt szükség a kezelés elősegítése érdekében
14. Aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzésben szenvedő, szisztémás kezelést igénylő betegek
15. Bármilyen pszichiátriai állapottal, kábítószer-használati zavarral vagy olyan szociális helyzetben szenvedő betegek, amelyek akadályozzák a páciens együttműködését a vizsgálati követelményekkel és ütemtervvel
16. Olyan állapotú betegek, akik a vizsgáló megítélése szerint zavarhatják a teljes részvételt, beleértve a vizsgálati gyógyszerek beadását, a szükséges viziteken való részvételt vagy a vizsgálati adatok értelmezését.
17. Terhes vagy szoptató betegek
18. Olyan betegek, akik túlérzékenyek a DSP-7888 adagoló emulzióval, a pembrolizumabbal, ezek összetevőivel vagy segédanyagaival szemben
19. A betegnek nyugalmi nehézlégzése van (CTCAE ≥ 3. fokozat), vagy kiegészítő oxigénre volt szüksége a vizsgálatba való felvételt követő 2 héten belül
20. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében alapbetegséggel összefüggő bélelzáródás szerepel a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül