Un estudio de la emulsión de dosificación DSP-7888 en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados

Criterios de Inclusión Fase 1b:

Los pacientes deben cumplir con cada uno de los siguientes requisitos:

1. Solo la parte de búsqueda de dosis de fase 1b: un cáncer confirmado histológica o citológicamente que es metastásico y está aprobado para ser tratado con nivolumab o pembrolizumab con los siguientes orígenes:

   • Nivolumab: melanoma no resecable o metastásico, NSCLC metastásico, CCR avanzado, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico, carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal MSI-H/dMMR
   • Pembrolizumab: melanoma irresecable o metastásico, NSCLC metastásico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico, carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado, tumores sólidos MSI-H/dMMR irresecables o metastásicos, cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico recurrente o unión gastroesofágica adenocarcinoma, cáncer cervical recurrente o metastásico

   Además, se deben cumplir los siguientes requisitos:

   1. Los pacientes no deben ser considerados elegibles para una resección potencialmente curativa.
   2. Pacientes que son elegibles para la terapia PD-1 en base a cualquiera de los criterios (i) o (ii) a continuación:

   (i) Los pacientes progresaron en su tratamiento anterior antes de iniciar el tratamiento en el estudio actual, O (ii) Los pacientes que están siendo tratados actualmente con nivolumab o pembrolizumab y han logrado al menos una enfermedad estable (SD) y que, a juicio de su tratamiento médicos, podrían beneficiarse de la adición de la vacuna DSP-7888 Dosing Emulsion para mejorar o mantener su respuesta.

   Solo cohorte de enriquecimiento de fase 1b: pacientes con CCR localmente avanzado o metastásico o carcinoma urotelial que han experimentado progresión de la enfermedad según iRECIST (iCPD) durante o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de la dosis anterior más reciente basada en anti-PD-1/PD-L1. tratamiento

2. Los pacientes deben ser positivos para al menos 1 de los siguientes antígenos leucocitarios humanos:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 años de edad
4. Estado funcional del grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1
5. Los pacientes deben poder proporcionar tejido tumoral de archivo con suficiente tejido tumoral, o los pacientes deben dar su consentimiento para someterse a una biopsia del tumor para adquirir suficiente tejido antes de la primera administración del estudio.
6. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa
7. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos o medidas de prevención del embarazo (abstinencia real) durante el estudio y durante 6 meses (tanto para mujeres como para hombres) después de la última dosis.
8. Bilirrubina total de ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL para pacientes con síndrome de Gilbert conocido)
9. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × el límite superior de lo normal (LSN) o < 5 × LSN si se considera que se debe a metástasis hepáticas
10. Alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 × el límite superior normal (LSN) o < 5 × LSN si se considera que se debe a metástasis hepáticas
11. Tasa de filtración glomerular > 40 ml/min
12. Exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40 %
13. Esperanza de vida ≥ 3 meses
14. Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar un ICF firmado y fechado

Criterios de exclusión Fase 1b:

Los pacientes con cualquiera de los siguientes serán excluidos del estudio:

1. Quimioterapia contra el cáncer (incluidos los fármacos moleculares dirigidos), inmunoterapia, radioterapia o agentes en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de DSP 7888 Dosing Emulsion
2. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio
3. Pacientes que han recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis
4. Cualquier metástasis cerebral no tratada conocida; los pacientes con metástasis cerebrales tratadas deben estar clínicamente estables durante 4 semanas después de completar el tratamiento para metástasis cerebrales y tener documentación radiográfica de estabilidad. Los pacientes no deben tener síntomas clínicos de metástasis cerebrales y no haber requerido corticosteroides sistémicos > 10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Pacientes que tienen glioblastoma multifocal
6. embarazada o amamantando
7. Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión > 10 mg/día de prednisona o equivalente a. Los pacientes con hipertiroidismo controlado deben ser negativos para tiroglobulina y anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea e inmunoglobulina estimulante de la tiroides antes de la administración del fármaco del estudio.
8. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa

9. Hipersensibilidad conocida a un componente de la terapia de protocolo:

   1. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la emulsión dosificadora DSP-7888.
   2. Los pacientes con hipersensibilidad conocida a nivolumab o pembrolizumab están excluidos de recibir una terapia combinada que incluya el agente al que son hipersensibles
10. Enfermedad concurrente no controlada que incluye, entre otras: infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas, en curso o activas, que requieren terapia sistémica; heridas clínicamente significativas que no cicatrizan o cicatrizan; insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; angina de pecho inestable; arritmia cardiaca severa y/o no controlada; enfermedad pulmonar significativa; o, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
11. Pacientes con antecedentes de otro cáncer primario con la excepción de: (a) cáncer de piel no melanoma resecado de forma curativa; (b) carcinoma cervical in situ tratado curativamente; (c) cáncer de próstata localizado que no requiere tratamiento sistémico; y d) cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ≥ 2 años que, en opinión del Investigador y del monitor médico del Patrocinador, no afectará el resultado del paciente en el contexto del diagnóstico actual
12. Pacientes que tienen un intervalo QTcF (QT corregido basado en la ecuación de Fridericia) > 480 mseg (CTCAE = Grado 2) u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del QT o eventos arrítmicos (p. insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo) en la selección
13. Pacientes que tienen antecedentes médicos de ectopia ventricular frecuente o sostenida
14. Pacientes que tienen, en opinión del investigador tratante, cualquier condición concurrente que podría representar un riesgo médico indebido o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
15. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa o hepatitis C no tratada
16. Pacientes que tienen signos y síntomas iniciales consistentes con una función pulmonar disminuida clínicamente significativa: (1) nivel de saturación de oxígeno en sangre (SpO2) < 90% en reposo con aire ambiente; (2) disnea en reposo u oxígeno suplementario requerido dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en el estudio

Criterios de Inclusión Fase 2:

Los pacientes elegibles para la inclusión deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Los pacientes deben ser mujeres ≥ 18 años de edad, capaces de comprender los procedimientos del estudio y, posteriormente, aceptar participar en el estudio proporcionando un consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de preselección y de detección que no sea el estándar de atención 2.

Los pacientes deben ser positivos para al menos 1 de los siguientes antígenos leucocitarios humanos (HLA):

a. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Los pacientes deben tener cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario diagnosticado histológicamente con características epiteliales serosas predominantemente de alto grado (Grado 2 o 3). dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de la terapia basada en platino 5. Los pacientes deben haber completado al menos 1 pero no más de 4 líneas de terapia previas para el cáncer de ovario epitelial seroso, de las trompas de Falopio o peritoneal primario;

1. El mantenimiento no se considera una línea separada de tratamiento (incluso si los pacientes con mutación BRCA positiva recibieron inhibidor de PARP después de la terapia de inducción con un doblete de platino que incluye bevacizumab, etc.)
2. La terapia sistémica neoadyuvante y adyuvante se contará como una línea de terapia

3. Los pacientes deben haber recibido al menos una terapia basada en platino

   6. Los pacientes deben tener progresión de la enfermedad después de la última terapia y tener una enfermedad medible según RECIST (v1.1).

   7. Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1. 8. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera:

Hematológico:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL (sin factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF))
2. Plaquetas ≥ 100.000/μL (sin transfusión)
3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sin transfusión)

Renal:

a. Creatinina sérica O tasa de filtración glomerular estimada utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (ULN) O 40 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 × ULN

Hepático:

1. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 ULN
2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN O ≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas

Cardíaco:

1. Exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 40%.
2. Intervalo QTcF (QT corregido basado en la ecuación de Fridericia) < 480 ms

Coagulación:

1. Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN

2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 × LSN

   9. Los pacientes deben proporcionar una biopsia de tejido fresco, si es médicamente factible, o tejido de archivo como un bloque FFPE fijado con formalina e incluido en parafina) o tejido recién seccionado en portaobjetos cargados (equivalente a aproximadamente 8-23 portaobjetos seccionados con un grosor de 4-5 μm ) 10. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección 11. Las pacientes deben ser posmenopáusicas, sin menstruación > 12 meses, esterilizadas quirúrgicamente o dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo o deben aceptar abstenerse de actividad heterosexual durante todo el estudio, desde el momento de la inscripción hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. 12. Esperanza de vida ≥ 3 meses 13. Pacientes que habían permanecido en el último tratamiento durante al menos 12 semanas sin ninguna evidencia de progresión

Criterios de Exclusión Fase 2:

Los pacientes con cualquiera de los siguientes serán excluidos del estudio:

1. Pacientes refractarios al platino primario definidos como pacientes que experimentaron una progresión de la enfermedad durante el tratamiento con platino de primera línea
2. Pacientes con una metástasis cerebral conocida y no tratada. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas deben estar clínicamente estables durante 4 semanas después de completar el tratamiento para las metástasis cerebrales y tener documentación radiográfica de estabilidad. Los pacientes no deben tener síntomas clínicos de metástasis cerebrales y no haber requerido corticosteroides sistémicos > 10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis
3. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con cualquier otro agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2 o un anticuerpo o una molécula pequeña dirigida a otros receptores o mecanismos inmunorreguladores (los ejemplos de tales medicamentos incluyen, entre otros, anticuerpos contra CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con cualquier otro agente relacionado con el tumor de Wilms 1 (WT1), incluida la vacuna peptídica, la vacuna de células dendricas y la terapia génica

5. Pacientes que hayan recibido tratamiento para el cáncer de ovario dentro del siguiente período de tiempo antes de la primera dosis del estudio

   1. Quimioterapia citotóxica, terapia hormonal; ≤ 3 semanas
   2. Terapia dirigida excepto para anticuerpos monoclonales; ≤ 3 semanas
   3. Terapia inmunológica, terapia biológica (p. anticuerpos); ≤ 4 semanas
   4. Otros agentes en investigación: ≤ 4 semanas
   5. Radioterapia (excepto radioterapia localizada con fines analgésicos) ≤ 4 semanas
   6. Radioterapia (radioterapia localizada con fines analgésicos) ≤ 1 semana
   7. Cirugía mayor independientemente del motivo ≤ 4 semanas.
6. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

7. Cualquier malignidad adicional conocida que esté progresando o requiera tratamiento activo con la excepción de:

   1. Carcinoma de piel de células basales o de células escamosas tratado curativamente.
   2. cáncer de vejiga superficial tratado curativamente, carcinoma in situ del cuello uterino,
   3. cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años sin ningún tratamiento activo que, en opinión del Investigador y del monitor médico del Patrocinador, no afectará el resultado del paciente en el contexto del diagnóstico actual.
8. Pacientes que no se han recuperado a < CTCAE Grado 2 o al valor inicial del efecto tóxico (con excepción de alopecia y/o neuropatía) de la terapia previa contra el cáncer.
9. Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica superior a la dosis de mantenimiento fisiológico de corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Serología positiva para infección por VIH, hepatitis B activa o hepatitis C
11. Pacientes que tienen antecedentes conocidos de bacillus tuberculosis (TB).

12. Pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa;

    • Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la Asociación de Hospitales de Nueva York, incluida la arritmia ventricular clínicamente significativa preexistente, la insuficiencia cardíaca congestiva o la miocardiopatía
    • Angina de pecho inestable ≤ 6 meses antes de la participación en el estudio
    • Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes de la participación en el estudio
13. Pacientes que tienen una enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis que requirieron glucocorticoides orales o intravenosos para ayudar con el manejo
14. Pacientes con infecciones bacterianas, víricas o fúngicas activas y no controladas que requieran tratamiento sistémico
15. Pacientes con cualquier condición psiquiátrica, trastorno por abuso de sustancias o situación social que pudiera interferir con la cooperación del paciente con los requisitos y el cronograma del estudio.
16. Pacientes con cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la participación plena, incluida la administración de los medicamentos del estudio, la asistencia a las visitas requeridas o que interfiera con la interpretación de los datos del estudio.
17. Pacientes que están embarazadas o amamantando
18. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la emulsión de dosificación DSP-7888, pembrolizumab, sus componentes o sus excipientes
19. El paciente tiene disnea en reposo (CTCAE ≥ Grado 3) o ha requerido oxígeno suplementario dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en el estudio
20. Pacientes con antecedentes de obstrucción intestinal relacionada con una enfermedad subyacente en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio