Badanie dawkowania emulsji DSP-7888 w połączeniu z inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych u dorosłych pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia Faza 1b:

Pacjenci muszą spełniać każde z poniższych wymagań:

1. Faza 1b Tylko część do wyszukiwania dawki: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak, który daje przerzuty i jest zatwierdzony do leczenia niwolumabem lub pembrolizumabem, o następującym pochodzeniu:

   • Niwolumab: nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak, przerzutowy NDRP, zaawansowany RCC, nawracający lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak urotelialny, rak wątrobowokomórkowy, rak jelita grubego MSI-H/dMMR
   • Pembrolizumab: nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak, przerzutowy NDRP, nawrotowy lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak urotelialny, nieresekcyjne lub przerzutowe guzy lite MSI-H/dMMR, nawrotowy miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego gruczolakorak, nawracający lub przerzutowy rak szyjki macicy

   Ponadto muszą być spełnione następujące wymagania:

   1. Pacjenci nie mogą być uznawani za kwalifikujących się do potencjalnie leczniczej resekcji.
   2. Pacjenci kwalifikujący się do terapii PD-1 na podstawie jednego z poniższych kryteriów (i) lub (ii):

   (i) Pacjenci, u których nastąpiła progresja w stosunku do wcześniejszego leczenia przed rozpoczęciem leczenia w bieżącym badaniu, LUB (ii) Pacjenci, którzy są obecnie leczeni niwolumabem lub pembrolizumabem i osiągnęli co najmniej stabilną chorobę (SD) i którzy w ocenie ich leczenia lekarze, mogliby odnieść korzyść z dodania szczepionki w postaci emulsji dozującej DSP-7888 w celu poprawy lub utrzymania ich odpowiedzi.

   Tylko kohorta fazy 1b z wzbogaceniem: Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym lub rakiem urotelialnym, u których wystąpiła progresja choroby według iRECIST (iCPD) w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki ostatniego wcześniejszego leku opartego na anty-PD-1/PD-L1 leczenie

2. Pacjenci muszą mieć dodatni wynik na co najmniej 1 z następujących antygenów ludzkich leukocytów:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 lat
4. Stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology (ECOG) 0 lub 1
5. Pacjenci muszą być w stanie dostarczyć archiwalną tkankę nowotworową z wystarczającą ilością tkanki nowotworowej lub pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji guza w celu uzyskania wystarczającej ilości tkanki przed pierwszym podaniem badania
6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy
7. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji lub środków zapobiegania ciąży (rzeczywista abstynencja) w trakcie badania i przez 6 miesięcy (zarówno w przypadku kobiet, jak i mężczyzn) po przyjęciu ostatniej dawki
8. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2,0 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta)
9. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3,0 × górna granica normy (GGN) lub < 5 × GGN, jeśli uważa się, że jest to spowodowane przerzutami do wątroby
10. Transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × górna granica normy (GGN) lub < 5 × GGN, jeśli uważa się, że jest to spowodowane przerzutami do wątroby
11. Szybkość filtracji kłębuszkowej > 40 ml/min
12. Wielobramkowy skan (MUGA) lub echokardiogram z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) > 40%
13. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
14. Pacjenci muszą być chętni do dostarczenia podpisanego i opatrzonego datą ICF

Kryteria wykluczenia Faza 1b:

Pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, zostaną wykluczeni z badania:

1. Chemioterapia przeciwnowotworowa (w tym leki ukierunkowane molekularnie), immunoterapia, radioterapia lub leki badane w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki DSP 7888 Dosing Emulsion
2. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem
3. Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
4. Wszelkie znane, nieleczone przerzuty do mózgu; pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu muszą być stabilni klinicznie przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia przerzutów do mózgu i posiadać dokumentację radiologiczną stabilności. Pacjenci nie mogą wykazywać objawów klinicznych przerzutów do mózgu i nie mogą przyjmować ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce >10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
5. Pacjenci z glejakiem wieloogniskowym
6. Ciąża lub karmienie piersią
7. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną wymagającą immunosupresji > 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika a. Pacjenci z kontrolowaną nadczynnością tarczycy muszą mieć ujemny wynik testu na tyreoglobulinę i przeciwciała przeciw peroksydazie tarczycowej oraz immunoglobulinę tyreotropową przed podaniem badanego leku
8. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub czynnym, niezakaźnym zapaleniem płuc

9. Znana nadwrażliwość na składnik protokołu terapii:

   1. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek ze składników emulsji dozującej DSP-7888.
   2. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na niwolumab lub pembrolizumab są wykluczeni z leczenia skojarzonego obejmującego środek, na który są nadwrażliwi
10. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwające lub aktywne, niekontrolowane infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego; klinicznie istotne niegojące się lub gojące się rany; objawowa zastoinowa niewydolność serca; niestabilna dusznica bolesna; ciężka i (lub) niekontrolowana arytmia serca; znaczna choroba płuc; lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
11. Pacjenci z innym nowotworem pierwotnym w wywiadzie, z wyjątkiem: (a) wyleczonego nieczerniakowego raka skóry po resekcji; (b) wyleczony rak szyjki macicy in situ; (c) zlokalizowany rak gruczołu krokowego niewymagający leczenia ogólnoustrojowego; oraz d) jakikolwiek inny nowotwór, na który pacjent nie chorował przez ≥ 2 lata, który w opinii Badacza i monitora medycznego Sponsora nie wpłynie na wyniki leczenia pacjenta w kontekście aktualnej diagnozy
12. Pacjenci z odstępem QTcF (QT skorygowany na podstawie równania Fridericii) > 480 ms (CTCAE = stopień 2) lub z innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) podczas badań przesiewowych
13. Pacjenci z częstą lub utrzymującą się ektopią komorową w wywiadzie
14. Pacjenci, u których w opinii prowadzącego badanie badacza występują jakiekolwiek współistniejące schorzenia, które mogłyby stanowić nadmierne zagrożenie medyczne lub zakłócać interpretację wyników badania
15. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub nieleczonego wirusowego zapalenia wątroby typu C
16. Pacjenci, u których wyjściowe objawy przedmiotowe i podmiotowe odpowiadają klinicznie istotnemu zmniejszeniu czynności płuc: (1) poziom nasycenia krwi tlenem (SpO2) < 90% w spoczynku w powietrzu pokojowym; (2) duszność spoczynkowa lub konieczność podania dodatkowego tlenu w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania

Kryteria włączenia Faza 2:

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Pacjenci muszą być płci żeńskiej w wieku ≥ 18 lat, być w stanie zrozumieć procedury badania, a następnie wyrazić zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę uzyskaną przed wszelkimi badaniami wstępnymi i procedurami przesiewowymi, które nie są standardową opieką 2.

Pacjenci muszą mieć wynik pozytywny na co najmniej 1 z następujących antygenów ludzkich leukocytów (HLA):

A. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Pacjenci muszą mieć histologicznie rozpoznanego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej z przewagą cech nabłonka surowiczego wysokiego stopnia (stopień 2 lub 3). w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce terapii opartej na pochodnych platyny 5. Pacjentki muszą mieć ukończone co najmniej 1, ale nie więcej niż 4 wcześniejsze linie leczenia surowiczego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej;

1. Leczenie podtrzymujące nie jest uważane za odrębną linię leczenia (nawet jeśli pacjenci z mutacją BRCA otrzymali inhibitor PARP po terapii indukcyjnej dubletem platyny, w tym bewacyzumabem itp.)
2. Systemowe leczenie neoadiuwantowe i adjuwantowe będzie liczone jako jedna linia leczenia

3. Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną terapię opartą na platynie

   6. Pacjenci muszą mieć progresję choroby po ostatniej terapii i mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST (v1.1).

   7. Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0 lub 1. 8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, zdefiniowaną w następujący sposób:

Hematologiczne:

1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/μl (bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF))
2. Płytki krwi ≥ 100 000/μL (bez transfuzji)
3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (bez transfuzji)

Nerkowy:

A. Stężenie kreatyniny w surowicy LUB oszacowana szybkość przesączania kłębuszkowego przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) LUB 40 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 × GGN

Wątrobiany:

1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 GGN
2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN LUB ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby

Sercowy:

1. Skan wielobramkowy (MUGA) lub echokardiogram z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 40%.
2. Odstęp QTcF (QT skorygowany na podstawie równania Fridericii) < 480 ms

Koagulacja:

1. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN

2. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) ≤ 1,5 × GGN

   9. Pacjenci muszą dostarczyć świeżą biopsję tkanki, jeśli jest to wykonalne z medycznego punktu widzenia, lub tkankę archiwalną w postaci utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie bloczka FFPE) lub nowo pociętej tkanki na naładowanych szkiełkach (co odpowiada około 8-23 szkiełkom pociętym na skrawki o grubości 4-5 μm) ) 10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego 11. Pacjentki muszą być po menopauzie, nie miesiączkować > 12 miesięcy, wysterylizowane chirurgicznie lub chętne do stosowania odpowiedniej antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania, począwszy od włączenia do badania, przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku 12. Przeciętna długość życia ≥ 3 miesiące 13. Pacjenci, którzy stosowali ostatnie leczenie przez co najmniej 12 tygodni bez jakichkolwiek oznak progresji

Kryteria wykluczenia Faza 2:

Pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, zostaną wykluczeni z badania:

1. Pacjenci z pierwotną opornością na platynę zdefiniowani jako pacjenci, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia pierwszego rzutu terapią platyną
2. Pacjenci ze znanym, nieleczonym przerzutem do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu muszą być stabilni klinicznie przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia przerzutów do mózgu i posiadać dokumentację radiologiczną stabilności. Pacjenci nie mogą wykazywać objawów klinicznych przerzutów do mózgu i nie mogą przyjmować ogólnoustrojowych kortykosteroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki
3. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie jakimkolwiek innym lekiem anty-PD-1, PD-L1 lub PD-L2 albo przeciwciałem lub małą cząsteczką ukierunkowaną na inne receptory lub mechanizmy immunoregulacyjne (przykłady takich leków obejmują między innymi przeciwciała przeciwko CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie jakimkolwiek innym lekiem związanym z guzem Wilmsa 1 (WT1), w tym szczepionką peptydową, szczepionką z komórek dendrytycznych i terapią genową

5. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie raka jajnika w następujących ramach czasowych przed podaniem pierwszej dawki w badaniu

   1. Chemioterapia cytotoksyczna, terapia hormonalna; ≤ 3 tygodnie
   2. Terapia celowana z wyjątkiem przeciwciał monoklonalnych; ≤ 3 tygodnie
   3. Terapia immunologiczna, terapia biologiczna (np. przeciwciała); ≤ 4 tygodnie
   4. Inne czynniki badawcze: ≤ 4 tygodnie
   5. Radioterapia (z wyjątkiem miejscowej radioterapii w celu przeciwbólowym) ≤ 4 tygodnie
   6. Radioterapia (radioterapia miejscowa w celu przeciwbólowym) ≤ 1 tydzień
   7. Duża operacja niezależnie od przyczyny ≤ 4 tygodnie.
6. Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.

7. Każdy znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem:

   1. leczony leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
   2. leczonego leczniczo powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy,
   3. jakikolwiek inny nowotwór, od którego pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata bez aktywnego leczenia, który w opinii Badacza i monitora medycznego Sponsora nie wpłynie na wynik pacjenta w warunkach aktualnej diagnozy.
8. Pacjenci, u których efekt toksyczny (z wyjątkiem łysienia i (lub) neuropatii) wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego nie powrócił do stopnia < 2. stopnia CTCAE lub do wartości początkowej.
9. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą ogólnoustrojowej immunosupresji przekraczającej fizjologiczną dawkę podtrzymującą kortykosteroidów (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważną) lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Pozytywny wynik serologiczny w kierunku zakażenia wirusem HIV, aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C
11. Pacjenci ze znaną historią prątków gruźlicy (TB).

12. Pacjenci z zaburzeniami czynności serca lub klinicznie istotną chorobą serca;

    • Choroba serca klasy III lub IV według New York Hospital Association, w tym istniejąca wcześniej klinicznie istotna arytmia komorowa, zastoinowa niewydolność serca lub kardiomiopatia
    • Niestabilna dławica piersiowa ≤ 6 miesięcy przed udziałem w badaniu
    • Zawał mięśnia sercowego lub udar ≤ 6 miesięcy przed udziałem w badaniu
13. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów w celu ułatwienia leczenia
14. Pacjenci z czynnymi, niekontrolowanymi zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego
15. Pacjenci z jakimkolwiek stanem psychicznym, zaburzeniem związanym z nadużywaniem substancji lub sytuacją społeczną, która mogłaby zakłócić współpracę pacjenta z wymaganiami i harmonogramem badania
16. Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem, które w ocenie badacza mogłoby zakłócać pełne uczestnictwo, w tym podawanie badanych leków, uczęszczanie na wymagane wizyty lub zakłócanie interpretacji danych z badania
17. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
18. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na DSP-7888 Dosing Emulsion, pembrolizumab, ich składniki lub substancje pomocnicze
19. Pacjent ma duszność spoczynkową (CTCAE ≥ stopień 3) lub wymagał dodatkowego tlenu w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania
20. Pacjenci z niedrożnością jelit w wywiadzie związaną z chorobą podstawową w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku