En studie av DSP-7888 doseringsemulsjon i kombinasjon med immunkontrollpunkthemmere hos voksne pasienter med avanserte solide svulster

Inkluderingskriterier Fase 1b:

Pasienter må oppfylle hvert av følgende krav:

1. Bare fase 1b dosesøkedel: En histologisk eller cytologisk bekreftet kreft som er metastatisk og er godkjent for behandling med nivolumab eller pembrolizumab med følgende opphav:

   • Nivolumab: inoperabelt eller metastatisk melanom, metastatisk NSCLC, avansert RCC, tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom i hode og nakke, lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom, hepatocellulært karsinom, MSI-H/dMMR kolorektal kreft
   • Pembrolizumab: inoperabelt eller metastatisk melanom, metastatisk NSCLC, tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom i hode og nakke, lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom, inoperabelt eller metastatisk MSI-H/dMMR solide svulster, residiverende lokalt gastroesofagrisk eller metastatisk kreft adenokarsinom, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft

   I tillegg må følgende krav være oppfylt:

   1. Pasienter må ikke anses kvalifisert for en potensielt kurativ reseksjon.
   2. Pasienter som er kvalifisert for PD-1-behandling basert på enten kriteriet (i) eller (ii) nedenfor:

   (i) Pasienter gikk videre med sin tidligere behandling før de startet behandling på gjeldende studie, ELLER (ii) Pasienter som for tiden behandles med nivolumab eller pembrolizumab og som har oppnådd minst stabil sykdom (SD), og som, etter vurderingen av deres behandling, leger, kan ha nytte av tillegg av DSP-7888 Dosing Emulsion-vaksine for å forbedre eller opprettholde responsen.

   Bare fase 1b berikelseskohort: Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk RCC eller urotelialt karsinom som har opplevd sykdomsprogresjon per iRECIST (iCPD) under eller innen 3 måneder etter siste dose av den siste tidligere anti-PD-1/PD-L1-baserte behandling

2. Pasienter må være positive for minst 1 av følgende humane leukocyttantigener:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
5. Pasienter må være i stand til å forsyne arkivsvulstvev med tilstrekkelig tumorvev, eller pasienter må samtykke til å gjennomgå tumorbiopsi for å erverve tilstrekkelig vev før første administrasjon av studien
6. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest
7. Mannlige eller kvinnelige pasienter med barneproduserende potensial må godta å bruke prevensjon eller å bruke forebyggende graviditetstiltak (ekte abstinens) under studien og i 6 måneder (for kvinner og menn) etter siste dose
8. Totalt bilirubin på ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL for pasienter med kjent Gilberts syndrom)
9. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × øvre normalgrense (ULN) eller < 5 × ULN hvis det anses å skyldes levermetastaser
10. Alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 × øvre normalgrense (ULN) eller < 5 × ULN hvis det anses å skyldes levermetastaser
11. Glomerulær filtreringshastighet > 40 ml/min
12. Multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 40 %
13. Forventet levealder ≥ 3 måneder
14. Pasienter må være villige til å gi en signert og datert ICF

Eksklusjonskriterier Fase 1b:

Pasienter med noe av følgende vil bli ekskludert fra studien:

1. Antikreft kjemoterapi (inkludert molekylært målrettede legemidler), immunterapi, strålebehandling eller undersøkelsesmidler innen 4 uker etter den første dosen av DSP 7888 Dosing Emulsion
2. Større operasjon innen 4 uker før studiebehandling
3. Pasienter som har fått en levende vaksine innen 4 uker før første dose
4. Alle kjente, ubehandlede hjernemetastaser; pasienter med behandlede hjernemetastaser skal være klinisk stabile i 4 uker etter avsluttet behandling for hjernemetastaser og ha røntgenbildedokumentasjon på stabilitet. Pasienter må ikke ha noen kliniske symptomer fra hjernemetastaser og ikke ha nødvendige systemiske kortikosteroider > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende i minst 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet
5. Pasienter som har multifokal glioblastom
6. Gravid eller ammende
7. Pasienter som har en aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppresjon > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende a. Pasienter med kontrollert hypertyreose må være negative for tyreoglobulin- og tyreoideaperoksidase-antistoffer og tyreoideastimulerende immunglobulin før administrasjon av studiemedikamenter
8. Pasienter som har interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt

9. Kjent overfølsomhet overfor en komponent av protokollbehandling:

   1. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i DSP-7888 Dose Emulsion.
   2. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor nivolumab eller pembrolizumab utelukkes fra å motta kombinasjonsbehandling som inkluderer legemidlet de er overfølsomme for
10. Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk terapi; klinisk signifikante ikke-helende eller helbredende sår; symptomatisk kongestiv hjertesvikt; ustabil angina pectoris; alvorlig og/eller ukontrollert hjertearytmi; betydelig lungesykdom; eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
11. Pasienter med en historie med en annen primær kreftsykdom med unntak av: (a) kurativt resekert ikke-melanom hudkreft; (b) kurativt behandlet cervical carcinoma in situ; (c) lokalisert prostatakreft som ikke krever systemisk terapi; og d) enhver annen kreftsykdom som pasienten har vært sykdomsfri fra i ≥ 2 år som, etter etterforskeren og medisinsk overvåker for sponsorens oppfatning, ikke vil påvirke pasientresultatet i innstillingen av gjeldende diagnose
12. Pasienter som har et QTcF (QT korrigert basert på Fridericias ligning) intervall > 480 msek (CTCAE = grad 2) eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) ved screening
13. Pasienter som har en medisinsk historie med hyppig eller vedvarende ventrikulær ektopi
14. Pasienter som etter den behandlende etterforskeren har noen samtidige tilstander som kan utgjøre en utilbørlig medisinsk fare eller forstyrre tolkningen av studieresultatene
15. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, aktiv hepatitt B eller ubehandlet hepatitt C
16. Pasienter som har grunnlinjetegn og symptomer i samsvar med klinisk signifikant, redusert lungefunksjon: (1) blodmetningsoksygennivå (SpO2) < 90 % i hvile på romluft; (2) dyspné i hvile eller nødvendig oksygentilskudd innen 2 uker etter studieregistrering

Inkluderingskriterier fase 2:

Pasienter som er kvalifisert for inkludering må oppfylle alle følgende kriterier:

1. Pasienter må være kvinner ≥ 18 år, i stand til å forstå studieprosedyrer, og deretter samtykke til å delta i studien ved å gi et skriftlig informert samtykke innhentet før eventuelle forhåndsscreening og screeningsprosedyrer som ikke er standardbehandling 2.

Pasienter må være positive for minst 1 av følgende humane leukocyttantigener (HLA):

en. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Pasienter må ha histologisk diagnostisert ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft med overveiende høygradige (grad 2 eller 3) serøse epitelegenskaper. innen 6 måneder etter siste dose platinabasert terapi 5. Pasienter må ha fullført minst 1 men ikke mer enn 4 tidligere behandlingslinjer for serøs epitelial ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft;

1. Vedlikehold betraktes ikke som en egen behandlingslinje (selv om pasienter med BRCA-mutasjonspositive fikk PARP-hemmer etter induksjonsterapi med en platinadublett inkludert bevacizumab, etc.)
2. Neoadjuvant og adjuvant systemisk terapi vil bli regnet som én behandlingslinje

3. Pasienter må ha mottatt minst én platinabasert behandling

   6. Pasienter må ha progresjonssykdom etter siste behandling og ha målbar sykdom i henhold til RECIST (v1.1).

   7. Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1. 8. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon, definert som følger:

Hematologisk:

1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/μL (uten granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF))
2. Blodplater ≥ 100 000/μL (uten transfusjon)
3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (uten transfusjon)

Nyre:

en. Serumkreatinin ELLER estimert glomerulær filtrasjonshastighet ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) ELLER 40 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 × ULN

Hepatisk:

1. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN
2. Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN ELLER ≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastaser

Hjerte:

1. Multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40 %.
2. QTcF (QT korrigert basert på Fridericias ligning) intervall < 480 msek

Koagulasjon:

1. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN

2. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN

   9. Pasienter må gi en frisk vevsbiopsi, hvis det er medisinsk mulig, eller arkivvev som enten en formalinfiksert og parafininnstøpt FFPE-blokk eller nylig snittet vev på ladede objektglass (tilsvarer ca. 8-23 objektglass snittet i 4-5 μm tykkelse ) 10. Pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening 11. Pasienter må enten være postmenopausale, fri for menstruasjon > 12 måneder, kirurgisk steriliserte, eller villige til å bruke adekvat prevensjon for å forhindre graviditet eller må samtykke i å avstå fra heteroseksuell aktivitet gjennom hele studien, fra og med påmelding til 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen 12. Forventet levealder ≥ 3 måneder 13. Pasienter som hadde vært på den siste behandlingen i minst 12 uker uten tegn på progresjon

Ekskluderingskriterier fase 2:

Pasienter med noe av følgende vil bli ekskludert fra studien:

1. Primære platina refraktære pasienter definert som pasienter som opplevde sykdomsprogresjon under behandlingen med førstelinje platinabehandling
2. Pasienter med kjent, ubehandlet hjernemetastase. Pasienter med behandlede hjernemetastaser skal være klinisk stabile i 4 uker etter avsluttet behandling for hjernemetastaser og ha røntgenbildedokumentasjon på stabilitet. Pasienter må ikke ha noen kliniske symptomer fra hjernemetastaser og ikke ha nødvendige systemiske kortikosteroider > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende i minst 4 uker før første dose
3. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med andre anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-midler eller et antistoff eller et lite molekyl rettet mot andre immunregulerende reseptorer eller mekanismer (eksempler på slike legemidler inkluderer, men er ikke begrenset til antistoffer mot CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Pasienter som tidligere har fått behandling med andre Wilms Tumor 1 (WT1)-relaterte midler, inkludert peptidvaksine, dendriske cellevaksine og genterapi

5. Pasienter som har mottatt behandling for eggstokkreft innen følgende tidsramme før første dose av studien

   1. Cytotoksisk kjemoterapi, hormonbehandling; ≤ 3 uker
   2. Målrettet terapi unntatt monoklonalt antistoff; ≤ 3 uker
   3. Immunterapi, biologisk terapi (f.eks. antistoffer); ≤ 4 uker
   4. Andre undersøkelsesmidler: ≤ 4 uker
   5. Strålebehandling (unntatt lokalisert strålebehandling for smertestillende formål) ≤ 4 uker
   6. Strålebehandling (lokalisert strålebehandling for smertestillende formål) ≤ 1 uke
   7. Større operasjon uansett årsak ≤ 4 uker.
6. Pasienter som har fått en levende vaksine innen 4 uker før første dose.

7. Enhver kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling med unntak av:

   1. kurativt behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden
   2. kurativt behandlet overfladisk blærekreft, karsinom in situ i livmorhalsen,
   3. enhver annen kreftsykdom som pasienten har vært sykdomsfri fra i ≥ 3 år uten noen aktiv behandling som etter etterforskeren og medisinsk monitor for sponsoren ikke vil påvirke pasientens utfall i innstillingen av den gjeldende diagnosen.
8. Pasienter som ikke har kommet seg til < CTCAE grad 2 eller baseline fra toksisk effekt (med unntak av alopecia og/eller nevropati) fra tidligere kreftbehandling.
9. Pasienter som har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppresjon i overkant av fysiologisk vedlikeholdsdose av kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre former for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
10. Positiv serologi for HIV-infeksjon, aktiv hepatitt B eller hepatitt C
11. Pasienter som har en kjent historie med bacillus tuberculosis (TB).

12. Pasienter med nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom;

    • New York Hospital Association klasse III eller IV hjertesykdom, inkludert eksisterende klinisk signifikant ventrikkelarytmi, kongestiv hjertesvikt eller kardiomyopati
    • Ustabil angina pectoris ≤ 6 måneder før studiedeltakelse
    • Hjerteinfarkt eller hjerneslag ≤ 6 måneder før studiedeltakelse
13. Pasienter som har en interstitiell lungesykdom eller en historie med pneumonitt som krevde orale eller intravenøse glukokortikoider for å hjelpe til med behandlingen
14. Pasienter med aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk terapi
15. Pasienter med enhver psykiatrisk tilstand, ruslidelse eller sosial situasjon som ville forstyrre en pasients samarbeid med studiekravene og tidsplanen
16. Pasienter med en hvilken som helst tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville forstyrre full deltakelse, inkludert administrering av studiemedikamenter, delta på nødvendige besøk eller forstyrre tolkningen av studiedata
17. Pasienter som er gravide eller ammer
18. Pasienter som har kjent overfølsomhet overfor DSP-7888 doseringsemulsjon, pembrolizumab, deres komponenter eller hjelpestoffer
19. Pasienten har dyspné i hvile (CTCAE ≥ grad 3) eller har nødvendig med ekstra oksygen innen 2 uker etter studieregistrering
20. Pasienter med anamnes på tarmobstruksjon relatert til underliggende sykdom innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen