Исследование дозирования эмульсии DSP-7888 в сочетании с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа у взрослых пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения Этап 1b:

Пациенты должны соответствовать каждому из следующих требований:

1. Только часть поиска дозы фазы 1b: гистологически или цитологически подтвержденный метастатический рак, одобренный для лечения ниволумабом или пембролизумабом следующего происхождения:

   • Ниволумаб: нерезектабельная или метастатическая меланома, метастатический НМРЛ, распространенный ПКР, рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи, местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальный рак MSI-H/dMMR
   • Пембролизумаб: нерезектабельная или метастатическая меланома, метастатический НМРЛ, рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи, местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак, нерезектабельные или метастатические солидные опухоли MSI-H/dMMR, рецидивирующий местно-распространенный или метастатический рак желудка или желудочно-пищеводного перехода аденокарцинома, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

   Кроме того, должны быть выполнены следующие требования:

   1. Пациентов нельзя считать подходящими для потенциально излечивающей резекции.
   2. Пациенты, которым показана терапия PD-1 на основании критерия (i) или (ii) ниже:

   (i) Пациенты с прогрессированием предшествующего лечения до начала лечения в текущем исследовании, ИЛИ (ii) Пациенты, которые в настоящее время лечатся ниволумабом или пембролизумабом и достигли по крайней мере стабильного заболевания (SD), и которые, по мнению их лечения, врачи могут получить пользу от добавления вакцины DSP-7888 Dosing Emulsion для улучшения или поддержания своего ответа.

   Только когорта обогащения фазы 1b: пациенты с местнораспространенным или метастатическим ПКР или уротелиальной карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания согласно iRECIST (iCPD) во время или в течение 3 месяцев после последней дозы самой последней ранее полученной дозы анти-PD-1/PD-L1. уход

2. Пациенты должны быть положительными как минимум на 1 из следующих антигенов лейкоцитов человека:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 лет
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
5. Пациенты должны иметь возможность предоставить достаточное количество опухолевой ткани из архива опухоли или пациенты должны дать согласие на биопсию опухоли для получения достаточного количества ткани перед первым введением в исследование.
6. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность.
7. Пациенты мужского или женского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование противозачаточных средств или мер по предотвращению беременности (настоящее воздержание) во время исследования и в течение 6 месяцев (как для женщин, так и для мужчин) после последней дозы.
8. Общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл (≤ 3,0 мг/дл для пациентов с известным синдромом Жильбера)
9. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × верхняя граница нормы (ВГН) или < 5 × ВГН, если считается, что это связано с метастазами в печень
10. Аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 × верхняя граница нормы (ВГН) или < 5 × ВГН, если считается, что это связано с метастазами в печень
11. Скорость клубочковой фильтрации > 40 мл/мин.
12. Мультигейтное сканирование (MUGA) или эхокардиограмма с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 40%
13. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
14. Пациенты должны быть готовы предоставить подписанную и датированную МКФ.

Критерии исключения Этап 1b:

Из исследования исключаются пациенты с любым из следующих признаков:

1. Противораковая химиотерапия (включая молекулярные таргетные препараты), иммунотерапия, лучевая терапия или исследуемые препараты в течение 4 недель после первой дозы DSP 7888 Dosing Emulsion
2. Серьезная операция в течение 4 недель до исследуемого лечения
3. Пациенты, получившие живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы
4. Любые известные нелеченные метастазы в головной мозг; пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг должны быть клинически стабильными в течение 4 недель после завершения лечения метастазов в головной мозг и иметь рентгенографическое подтверждение стабильности. Пациенты не должны иметь клинических симптомов метастазов в головной мозг и не должны получать системные кортикостероиды > 10 мг/день преднизолона или эквивалента в течение как минимум 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
5. Пациенты с мультифокальной глиобластомой
6. Беременные или кормящие грудью
7. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующим иммуносупрессивной терапии > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента. Пациенты с контролируемым гипертиреозом должны быть отрицательными на антитела к тиреоглобулину и тиреопероксидазе и тиреостимулирующий иммуноглобулин до введения исследуемого препарата.
8. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или активным неинфекционным пневмонитом

9. Известная гиперчувствительность к компоненту протокольной терапии:

   1. Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из компонентов дозирующей эмульсии DSP-7888.
   2. Пациенты с известной гиперчувствительностью к ниволумабу или пембролизумабу исключаются из комбинированной терапии, включающей агент, к которому они гиперчувствительны.
10. Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную, неконтролируемую бактериальную, вирусную или грибковую инфекцию, требующую системной терапии; клинически значимые незаживающие или незаживающие раны; симптоматическая застойная сердечная недостаточность; нестабильная стенокардия; тяжелая и/или неконтролируемая сердечная аритмия; значительное легочное заболевание; или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
11. Пациенты с другим первичным раком в анамнезе, за исключением: (а) радикально удаленного немеланомного рака кожи; (b) радикально леченная карцинома шейки матки in situ; в) локализованный рак предстательной железы, не требующий системной терапии; и d) любой другой рак, от которого у пациента не было заболевания в течение ≥ 2 лет, который, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя Спонсора, не повлияет на исход пациента в условиях текущего диагноза.
12. Пациенты с интервалом QTcF (QT, скорректированный на основе уравнения Фридериции) > 480 мс (CTCAE = Grade 2) или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических явлений (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) при скрининге
13. Пациенты с частыми или стойкими желудочковыми экстрасистолами в анамнезе.
14. Пациенты, которые, по мнению лечащего исследователя, имеют какие-либо сопутствующие заболевания, которые могут представлять неоправданную медицинскую опасность или мешать интерпретации результатов исследования.
15. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активного гепатита В или нелеченого гепатита С
16. Пациенты с исходными признаками и симптомами, соответствующими клинически значимому снижению функции легких: (1) уровень насыщения крови кислородом (SpO2) <90% в покое на комнатном воздухе; (2) одышка в покое или потребность в дополнительном кислороде в течение 2 недель после включения в исследование

Критерии включения Этап 2:

Пациенты, имеющие право на включение, должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Пациенты должны быть женского пола в возрасте ≥ 18 лет, способными понимать процедуры исследования и впоследствии согласиться на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие, полученное до любых процедур предварительного скрининга и скрининга, которые не являются стандартом лечения 2.

Пациенты должны быть положительными как минимум на 1 из следующих человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA):

а. HLA-A*02:01 б. HLA-A*02:06 в. HLA-A*24:02 д. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. У пациентов должен быть гистологически диагностирован рак яичников, фаллопиевых труб или первичный рак брюшины с преимущественно высокодифференцированными (степень 2 или 3) серозными эпителиальными признаками. в течение 6 месяцев после последней дозы терапии на основе препаратов платины 5. Пациенты должны пройти не менее 1, но не более 4 предшествующих линий терапии по поводу серозного эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины;

1. Поддерживающая терапия не считается отдельной линией лечения (даже если пациенты с положительной мутацией BRCA получали ингибитор PARP после индукционной терапии дуплетом платины, включая бевацизумаб и т. д.)
2. Неоадъювантная и адъювантная системная терапия будет считаться одной линией терапии.

3. Пациенты должны получить хотя бы одну терапию препаратами платины.

   6. Пациенты должны иметь прогрессирование заболевания после последней терапии и иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST (v1.1).

   7. Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0 или 1. 8. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, определяемую следующим образом:

Гематологические:

1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл (без гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ))
2. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл (без переливания)
3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (без переливания)

Почечная:

а. Креатинин сыворотки ИЛИ расчетная скорость клубочковой фильтрации по уравнению Кокрофта-Голта ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ 40 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 × ВГН

Печеночный:

1. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 ВГН
2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН ИЛИ ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень

Сердечный:

1. Множественное сканирование (MUGA) или эхокардиограмма с фракцией выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 40%.
2. QTcF (QT с поправкой на основе уравнения Фридериции) интервал < 480 мс

Коагуляция:

1. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН

2. Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН

   9. Пациенты должны предоставить свежую биопсию ткани, если это возможно с медицинской точки зрения, или архивную ткань в виде фиксированного формалином и залитого парафином блока FFPE или только что срезы ткани на заряженных предметных стеклах (эквивалентно примерно 8-23 предметным стеклам толщиной 4-5 мкм). ) 10. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге 11. Пациенты должны быть в постменопаузе, без менструаций > 12 месяцев, стерилизованы хирургическим путем, либо готовы использовать адекватные средства контрацепции для предотвращения беременности, либо должны согласиться воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования, начиная с включения в исследование и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. 12. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев 13. Пациенты, которые оставались на последнем лечении в течение не менее 12 недель без каких-либо признаков прогрессирования

Критерии исключения Этап 2:

Из исследования исключаются пациенты с любым из следующих признаков:

1. Пациенты с первичной рефрактерностью к препаратам платины, определяемые как пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время лечения препаратом первой линии терапии препаратами платины.
2. Пациенты с известными нелечеными метастазами в головной мозг. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг должны быть клинически стабильны в течение 4 недель после завершения лечения метастазов в головной мозг и иметь рентгенографическое подтверждение стабильности. Пациенты не должны иметь клинических симптомов метастазов в головной мозг и не должны получать системные кортикостероиды > 10 мг/день преднизолона или эквивалента в течение как минимум 4 недель до первой дозы.
3. Пациенты, ранее получавшие лечение любым другим агентом против PD-1, или PD-L1, или PD-L2, или антителом, или малой молекулой, нацеленной на другие иммунорегуляторные рецепторы или механизмы (примеры таких препаратов включают, помимо прочего, антитела против CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Пациенты, ранее получавшие лечение любыми другими агентами, связанными с опухолью Вильмса 1 (WT1), включая пептидную вакцину, вакцину из дендрических клеток и генную терапию.

5. Пациенты, которые получали лечение от рака яичников в течение следующих периодов времени до первой дозы исследования.

   1. Цитотоксическая химиотерапия, гормональная терапия; ≤ 3 недели
   2. Таргетная терапия, за исключением моноклональных антител; ≤ 3 недели
   3. Иммунная терапия, биологическая терапия (например, антитела); ≤ 4 недели
   4. Другие исследуемые агенты: ≤ 4 недель
   5. Лучевая терапия (за исключением локальной лучевой терапии с обезболивающей целью) ≤ 4 недель
   6. Лучевая терапия (локальная лучевая терапия с обезболивающей целью) ≤ 1 недели
   7. Обширная операция независимо от причины ≤ 4 недель.
6. Пациенты, получившие живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы.

7. Любое известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения, за исключением:

   1. радикально пролеченная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи
   2. радикально вылеченный поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ шейки матки,
   3. любой другой рак, от которого пациент не болел в течение ≥ 3 лет без какого-либо активного лечения, который, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя Спонсора, не повлияет на исход пациента в условиях текущего диагноза.
8. Пациенты, которые не восстановились до <CTCAE Grade 2 или исходного уровня от токсического эффекта (за исключением алопеции и/или невропатии) предшествующей противоопухолевой терапии.
9. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующие системной иммуносупрессии с превышением физиологической поддерживающей дозы кортикостероидов (> 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Положительная серология на ВИЧ-инфекцию, активный гепатит В или гепатит С
11. Пациенты с известным анамнезом бацилл туберкулеза (ТБ).

12. Пациенты с нарушением функции сердца или клинически значимым сердечным заболеванием;

    • Заболевание сердца III или IV класса Ассоциации больниц Нью-Йорка, включая ранее существовавшую клинически значимую желудочковую аритмию, застойную сердечную недостаточность или кардиомиопатию
    • Нестабильная стенокардия ≤ 6 месяцев до участия в исследовании
    • Инфаркт миокарда или инсульт ≤ 6 месяцев до участия в исследовании
13. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом в анамнезе, которым для лечения требовались пероральные или внутривенные глюкокортикоиды.
14. Пациенты с активными, неконтролируемыми бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями, требующие системной терапии.
15. Пациенты с любым психическим заболеванием, расстройством, связанным со злоупотреблением психоактивными веществами, или социальной ситуацией, которая может помешать пациенту сотрудничать с требованиями и графиком исследования.
16. Пациенты с любым состоянием, которое, по мнению исследователя, может помешать полному участию, включая введение исследуемых препаратов, посещение обязательных визитов или интерпретацию данных исследования.
17. Пациенты, которые беременны или кормят грудью
18. Пациенты с гиперчувствительностью к DSP-7888 Dosing Emulsion, пембролизумабу, их компонентам или вспомогательным веществам.
19. У пациента наблюдается одышка в покое (CTCAE ≥ 3 степени) или ему требуется дополнительный кислород в течение 2 недель после включения в исследование.
20. Пациенты с непроходимостью кишечника в анамнезе, связанной с основным заболеванием, в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.