Een studie van DSP-7888-doseringsemulsie in combinatie met immuuncontrolepuntremmers bij volwassen patiënten met vergevorderde vaste tumoren

Inclusiecriteria fase 1b:

Patiënten moeten aan elk van de volgende vereisten voldoen:

1. Fase 1b Dose Search alleen deel: Een histologisch of cytologisch bevestigde kanker die metastatisch is en goedgekeurd is voor behandeling met nivolumab of pembrolizumab met de volgende oorzaken:

   • Nivolumab: inoperabel of gemetastaseerd melanoom, gemetastaseerd NSCLC, gevorderd RCC, recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied, lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom, hepatocellulair carcinoom, MSI-H/dMMR-darmkanker
   • Pembrolizumab: inoperabel of gemetastaseerd melanoom, gemetastaseerd NSCLC, recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek, lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom, inoperabel of gemetastaseerd solide MSI-H/dMMR-tumoren, terugkerende lokaal gevorderde of gemetastaseerde maagkanker of gastro-oesofageale overgang adenocarcinoom, recidiverende of uitgezaaide baarmoederhalskanker

   Daarnaast moet aan de volgende eisen worden voldaan:

   1. Patiënten mogen niet in aanmerking komen voor een mogelijk curatieve resectie.
   2. Patiënten die in aanmerking komen voor PD-1-therapie op basis van criterium (i) of (ii) hieronder:

   (i) Patiënten maakten progressie op hun eerdere behandeling voordat de behandeling in het huidige onderzoek werd gestart, OF (ii) Patiënten die momenteel worden behandeld met nivolumab of pembrolizumab en ten minste stabiele ziekte (SD) hebben bereikt, en die, naar het oordeel van hun behandelend artsen, zouden kunnen profiteren van de toevoeging van het DSP-7888 Dosing Emulsion-vaccin om hun respons te verbeteren of te behouden.

   Alleen fase 1b verrijkingscohort: patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd RCC of urotheelcarcinoom die ziekteprogressie hebben ervaren volgens iRECIST (iCPD) tijdens of binnen 3 maanden na de laatste dosis van de meest recente eerdere anti-PD-1/PD-L1-gebaseerde behandeling

2. Patiënten moeten positief zijn voor ten minste 1 van de volgende humane leukocytenantigenen:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 jaar
4. Eastern Cooperative Oncology group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
5. Patiënten moeten in staat zijn om gearchiveerd tumorweefsel van voldoende tumorweefsel te voorzien, of patiënten moeten toestemming geven voor het ondergaan van een tumorbiopsie om voldoende weefsel te verkrijgen vóór de eerste toediening van het onderzoek
6. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben
7. Mannelijke of vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie of maatregelen ter voorkoming van zwangerschap (werkelijke onthouding) tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden (voor zowel vrouwen als mannen) na de laatste dosis
8. Totaal bilirubine van ≤ 2,0 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert)
9. Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3,0 × de bovengrens van normaal (ULN) of < 5 × ULN indien beschouwd als het gevolg van levermetastasen
10. Alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0 × de bovengrens van normaal (ULN) of < 5 × ULN indien beschouwd als het gevolg van levermetastasen
11. Glomerulaire filtratiesnelheid > 40 ml/min
12. Multigated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 40%
13. Levensverwachting ≥ 3 maanden
14. Patiënten moeten bereid zijn om een ​​ondertekende en gedateerde ICF te verstrekken

Uitsluitingscriteria fase 1b:

Patiënten met een van de volgende symptomen worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Chemotherapie tegen kanker (inclusief moleculair gerichte geneesmiddelen), immunotherapie, radiotherapie of onderzoeksmiddelen binnen 4 weken na de eerste dosis DSP 7888 Dosing Emulsion
2. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling
3. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een levend vaccin hebben gekregen
4. Alle bekende, onbehandelde hersenmetastasen; patiënten met behandelde hersenmetastasen moeten gedurende 4 weken na voltooiing van de behandeling voor hersenmetastasen klinisch stabiel zijn en beschikken over röntgenfoto's die de stabiliteit aantonen. Patiënten mogen geen klinische symptomen van hersenmetastasen hebben en mogen geen systemische corticosteroïden > 10 mg/dag prednison of equivalent nodig hebben gehad gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
5. Patiënten met multifocaal glioblastoom
6. Zwanger of borstvoeding
7. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die immunosuppressie > 10 mg/dag prednison of equivalent vereist. Patiënten met gecontroleerde hyperthyreoïdie moeten vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel negatief zijn voor thyroglobuline- en schildklierperoxidase-antistoffen en schildklierstimulerend immunoglobuline
8. Patiënten met interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis

9. Bekende overgevoeligheid voor een onderdeel van protocoltherapie:

   1. Patiënten met bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van DSP-7888 Dosing Emulsion.
   2. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor nivolumab of pembrolizumab zijn uitgesloten van combinatietherapie met het middel waarvoor ze overgevoelig zijn
10. Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemische therapie vereisen; klinisch significante niet-genezende of genezende wonden; symptomatisch congestief hartfalen; instabiele angina pectoris; ernstige en/of ongecontroleerde hartritmestoornissen; significante longziekte; of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire vorm van kanker, met uitzondering van: (a) curatief gereseceerde niet-melanome huidkanker; (b) curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ; (c) gelokaliseerde prostaatkanker die geen systemische therapie vereist; en d) elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt ≥ 2 jaar ziektevrij is en die, naar de mening van de onderzoeker en medische monitor van de sponsor, geen invloed zal hebben op het resultaat van de patiënt in de setting van de huidige diagnose
12. Patiënten met een QTcF-interval (QT gecorrigeerd op basis van Fridericia's vergelijking) > 480 msec (CTCAE = Graad 2) of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom) bij screening
13. Patiënten met een medische voorgeschiedenis van frequente of aanhoudende ventriculaire ectopie
14. Patiënten die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, gelijktijdige aandoeningen hebben die een onnodig medisch risico kunnen vormen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren
15. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), actieve hepatitis B of onbehandelde hepatitis C
16. Patiënten met basislijntekens en -symptomen die overeenkomen met klinisch significante, verminderde longfunctie: (1) bloedverzadiging zuurstofniveau (SpO2) < 90% in rust op kamerlucht; (2) kortademigheid in rust of vereiste aanvullende zuurstof binnen 2 weken na inschrijving voor het onderzoek

Inclusiecriteria Fase 2:

Patiënten die in aanmerking komen voor opname moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Patiënten moeten een vrouw van ≥ 18 jaar zijn, in staat zijn de onderzoeksprocedures te begrijpen en vervolgens akkoord gaan met deelname aan het onderzoek door een schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan prescreening- en screeningprocedures die geen standaardbehandeling zijn 2.

Patiënten moeten positief zijn voor ten minste 1 van de volgende humane leukocytenantigenen (HLA):

A. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Patiënten moeten histologisch gediagnosticeerde eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker hebben met overwegend hooggradige (graad 2 of 3) sereuze epitheelkenmerken. binnen 6 maanden na de laatste dosis op platina gebaseerde therapie 5. Patiënten moeten ten minste 1 maar niet meer dan 4 eerdere behandelingslijnen hebben gevolgd voor sereus epitheliaal ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker;

1. Onderhoud wordt niet als een afzonderlijke behandelingslijn beschouwd (zelfs als patiënten met BRCA-mutatiepositieve PARP-remmers kregen na inductietherapie met een platinadoublet inclusief bevacizumab, enz.)
2. Neoadjuvante en adjuvante systemische therapie worden geteld als één therapielijn

3. Patiënten moeten ten minste één op platina gebaseerde therapie hebben gekregen

   6. Patiënten moeten ziekteprogressie hebben na de laatste therapie en een meetbare ziekte hebben volgens RECIST (v1.1).

   7. Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben. 8. Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, als volgt gedefinieerd:

Hematologisch:

1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/μl (zonder granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF))
2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/μL (zonder transfusie)
3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (zonder transfusie)

nier:

A. Serumcreatinine OF geschatte glomerulaire filtratiesnelheid met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) OF 40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 × ULN

Lever:

1. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN
2. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN OF ≤ 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen

Hart:

1. Multigated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 40%.
2. QTcF (QT gecorrigeerd op basis van de vergelijking van Fridericia) interval < 480 msec

coagulatie:

1. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN

2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 × ULN

   9. Patiënten moeten een biopsie van vers weefsel overleggen, indien medisch haalbaar, of archiefweefsel als een formaline-gefixeerd en in paraffine ingebed FFPE-blok of nieuw gesneden weefsel op geladen objectglaasjes (equivalent aan ongeveer 8-23 objectglaasjes met een dikte van 4-5 μm ) 10. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben bij screening 11. Patiënten moeten ofwel postmenopauzaal zijn, vrij van menstruatie > 12 maanden, chirurgisch gesteriliseerd, of bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen of moeten ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende de hele studie, te beginnen met inschrijving tot 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling 12. Levensverwachting ≥ 3 maanden 13. Patiënten die ten minste 12 weken op de laatste behandeling waren gebleven zonder enig bewijs van progressie

Uitsluitingscriteria fase 2:

Patiënten met een van de volgende symptomen worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Primair platina-refractaire patiënten gedefinieerd als patiënten die ziekteprogressie ervoeren tijdens de behandeling met eerstelijns platinatherapie
2. Patiënten met een bekende, onbehandelde hersenmetastase. Patiënten met behandelde hersenmetastasen moeten gedurende 4 weken na voltooiing van de behandeling voor hersenmetastasen klinisch stabiel zijn en beschikken over röntgenfoto's die de stabiliteit aantonen. Patiënten mogen geen klinische symptomen van hersenmetastasen hebben en mogen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis geen systemische corticosteroïden > 10 mg/dag prednison of equivalent nodig hebben gehad
3. Patiënten die eerder zijn behandeld met een ander anti-PD-1-, of PD-L1- of PD-L2-middel of een antilichaam of een klein molecuul gericht op andere immunoregulerende receptoren of mechanismen (voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot antilichamen tegen CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Patiënten die eerder zijn behandeld met andere Wilms Tumor 1 (WT1)-gerelateerde middelen, waaronder peptidevaccin, dendritisch celvaccin en gentherapie

5. Patiënten die binnen het volgende tijdsbestek voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoek een behandeling voor eierstokkanker hebben gekregen

   1. Cytotoxische chemotherapie, hormonale therapie; ≤ 3 weken
   2. Gerichte therapie behalve monoklonaal antilichaam; ≤ 3 weken
   3. Immuuntherapie, biologische therapie (bijv. antilichamen); ≤ 4 weken
   4. Andere middelen in onderzoek: ≤ 4 weken
   5. Bestralingstherapie (behalve gelokaliseerde radiotherapie voor analgetische doeleinden) ≤ 4 weken
   6. Radiotherapie (plaatselijke radiotherapie voor analgetische doeleinden) ≤ 1 week
   7. Grote operatie ongeacht de reden ≤ 4 weken.
6. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een levend vaccin hebben gekregen.

7. Elke bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist, met uitzondering van:

   1. curatief behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
   2. curatief behandelde oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de cervix,
   3. elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt ≥ 3 jaar ziektevrij is zonder enige actieve behandeling die, naar de mening van de onderzoeker en medische monitor van de sponsor, geen invloed zal hebben op de uitkomst van de patiënt in de setting van de huidige diagnose.
8. Patiënten die niet zijn hersteld tot < CTCAE Graad 2 of baseline van het toxisch effect (met uitzondering van alopecia en/of neuropathie) van eerdere kankertherapie.
9. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie nodig heeft die groter is dan de fysiologische onderhoudsdosis van corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Positieve serologie voor HIV-infectie, actieve hepatitis B of hepatitis C
11. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van bacillus tuberculose (tbc).

12. Patiënten met een verminderde hartfunctie of een klinisch significante hartaandoening;

    • New York Hospital Association Klasse III of IV hartziekte, inclusief reeds bestaande klinisch significante ventriculaire aritmie, congestief hartfalen of cardiomyopathie
    • Instabiele angina pectoris ≤ 6 maanden voor deelname aan het onderzoek
    • Myocardinfarct of beroerte ≤ 6 maanden voor deelname aan het onderzoek
13. Patiënten met een interstitiële longziekte of een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze glucocorticoïden nodig waren om te helpen bij de behandeling
14. Patiënten met actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemische therapie nodig hebben
15. Patiënten met een psychiatrische aandoening, verslavingsstoornis of sociale situatie die de medewerking van een patiënt aan de studievereisten en het schema zou kunnen belemmeren
16. Patiënten met een aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, volledige deelname zou belemmeren, inclusief toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het bijwonen van vereiste bezoeken of interfereren met de interpretatie van onderzoeksgegevens
17. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
18. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor DSP-7888-doseringsemulsie, pembrolizumab, hun componenten of hun hulpstoffen
19. Patiënt heeft kortademigheid in rust (CTCAE ≥ Graad 3) of heeft binnen 2 weken na inschrijving in het onderzoek aanvullende zuurstof nodig
20. Patiënten met een voorgeschiedenis van darmobstructie gerelateerd aan een onderliggende ziekte binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling