Une étude sur l'émulsion de dosage DSP-7888 en association avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire chez des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion Phase 1b :

Les patients doivent remplir chacune des conditions suivantes :

1. Phase 1b Dose Search Part Only : Un cancer confirmé histologiquement ou cytologiquement qui est métastatique et dont le traitement par nivolumab ou pembrolizumab est approuvé avec les origines suivantes :

   • Nivolumab : mélanome non résécable ou métastatique, CBNPC métastatique, RCC avancé, carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique, carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, carcinome hépatocellulaire, cancer colorectal MSI-H/dMMR
   • Pembrolizumab : mélanome non résécable ou métastatique, CBNPC métastatique, carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique, carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, tumeurs solides MSI-H/dMMR non résécables ou métastatiques, cancer gastrique récurrent localement avancé ou métastatique ou jonction gastro-œsophagienne adénocarcinome, cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique

   De plus, les exigences suivantes doivent être remplies :

   1. Les patients ne doivent pas être considérés comme éligibles à une résection potentiellement curative.
   2. Patients éligibles au traitement PD-1 sur la base du critère (i) ou (ii) ci-dessous :

   (i) Les patients ont progressé sur leur traitement antérieur avant de commencer le traitement dans l'étude en cours, OU (ii) Les patients qui sont actuellement traités par nivolumab ou pembrolizumab et qui ont atteint au moins une maladie stable (SD), et qui, selon le jugement de leur traitement médecins, pourraient bénéficier de l'ajout du vaccin DSP-7888 Dosing Emulsion pour améliorer ou maintenir leur réponse.

   Cohorte d'enrichissement de phase 1b uniquement : patients atteints d'un RCC localement avancé ou métastatique ou d'un carcinome urothélial qui ont connu une progression de la maladie selon iRECIST (iCPD) pendant ou dans les 3 mois suivant la dernière dose de l'anti-PD-1/PD-L1 antérieur le plus récent traitement

2. Les patients doivent être positifs pour au moins 1 des antigènes leucocytaires humains suivants :

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 ans
4. Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) de 0 ou 1
5. Les patients doivent être en mesure de fournir des tissus tumoraux d'archives avec suffisamment de tissu tumoral, ou les patients doivent consentir à subir une biopsie tumorale pour acquérir suffisamment de tissu avant la première administration de l'étude
6. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif
7. Les patients masculins ou féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception ou d'utiliser des mesures de prévention de la grossesse (véritable abstinence) pendant l'étude et pendant 6 mois (pour les femmes comme pour les hommes) après la dernière dose
8. Bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu)
9. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou < 5 × LSN si elle est considérée comme due à des métastases hépatiques
10. Alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou < 5 × LSN si elle est considérée comme due à des métastases hépatiques
11. Taux de filtration glomérulaire > 40 mL/min
12. Acquisition multigated (MUGA) ou échocardiogramme avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 40 %
13. Espérance de vie ≥ 3 mois
14. Les patients doivent être disposés à fournir un ICF signé et daté

Critères d'exclusion Phase 1b :

Les patients présentant l'un des éléments suivants seront exclus de l'étude :

1. Chimiothérapie anticancéreuse (y compris les médicaments moléculaires ciblés), immunothérapie, radiothérapie ou agents expérimentaux dans les 4 semaines suivant la première dose de DSP 7888 Dosing Emulsion
2. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude
3. Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose
4. Toute métastase cérébrale connue et non traitée ; les patients présentant des métastases cérébrales traitées doivent être cliniquement stables pendant 4 semaines après la fin du traitement des métastases cérébrales et avoir une documentation radiographique de la stabilité. Les patients ne doivent présenter aucun symptôme clinique de métastases cérébrales et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes systémiques> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude
5. Patients atteints de glioblastome multifocal
6. Enceinte ou allaitante
7. Patients ayant une maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent a. Les patients présentant une hyperthyroïdie contrôlée doivent être négatifs pour la thyroglobuline et les anticorps anti-thyroïdase peroxydase et l'immunoglobuline stimulant la thyroïde avant l'administration du médicament à l'étude
8. Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumonie active non infectieuse

9. Hypersensibilité connue à un composant du protocole thérapeutique :

   1. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants de l'émulsion de dosage DSP-7888.
   2. Les patients présentant une hypersensibilité connue au nivolumab ou au pembrolizumab sont exclus du traitement combiné comprenant l'agent auquel ils sont hypersensibles
10. Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infections bactériennes, virales ou fongiques en cours ou actives, non contrôlées nécessitant un traitement systémique ; plaies non cicatrisantes ou cicatrisantes cliniquement significatives ; insuffisance cardiaque congestive symptomatique; angine de poitrine instable; arythmie cardiaque grave et/ou incontrôlée ; maladie pulmonaire importante; ou, maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
11. Patients ayant des antécédents d'un autre cancer primitif à l'exception de : (a) cancer de la peau non mélanique réséqué à titre curatif ; (b) carcinome cervical in situ traité curativement; (c) cancer de la prostate localisé ne nécessitant pas de traitement systémique ; et d) tout autre cancer dont le patient est exempt de maladie depuis ≥ 2 ans qui, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical du promoteur, n'affectera pas les résultats pour le patient dans le cadre du diagnostic actuel
12. Les patients qui ont un intervalle QTcF (QT corrigé selon l'équation de Fridericia) > 480 msec (CTCAE = grade 2) ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long) lors du dépistage
13. Patients ayant des antécédents médicaux d'ectopie ventriculaire fréquente ou soutenue
14. Les patients qui ont, de l'avis de l'investigateur traitant, des conditions concomitantes qui pourraient poser un risque médical indu ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude
15. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B active ou d'hépatite C non traitée
16. Patients présentant des signes et symptômes initiaux compatibles avec une diminution de la fonction pulmonaire cliniquement significative : (1) taux de saturation en oxygène dans le sang (SpO2) < 90 % au repos à l'air ambiant ; (2) dyspnée au repos ou besoin d'oxygène supplémentaire dans les 2 semaines suivant l'inscription à l'étude

Critères d'inclusion Phase 2 :

Les patients éligibles à l'inclusion doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Les patients doivent être des femmes ≥ 18 ans, capables de comprendre les procédures de l'étude, et par la suite accepté de participer à l'étude en fournissant un consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de présélection et de dépistage qui ne sont pas la norme de soins 2.

Les patients doivent être positifs pour au moins 1 des antigènes leucocytaires humains (HLA) suivants :

un. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Les patients doivent avoir un cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif diagnostiqué histologiquement avec des caractéristiques épithéliales séreuses principalement de haut grade (grade 2 ou 3) 4. Les patients doivent être considérés comme résistants au platine au dernier traitement à base de platine administré, défini comme un patient en rechute dans les 6 mois suivant la dernière dose de traitement à base de platine 5. Les patientes doivent avoir suivi au moins 1 mais pas plus de 4 lignes de traitement antérieures pour le cancer épithélial séreux de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif ;

1. L'entretien n'est pas considéré comme une ligne de traitement distincte (même si les patients porteurs d'une mutation BRCA positive ont reçu un inhibiteur de PARP après un traitement d'induction avec un doublet de platine incluant le bevacizumab, etc.)
2. Les thérapies systémiques néoadjuvantes et adjuvantes seront comptées comme une ligne de traitement

3. Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement à base de platine

   6. Les patients doivent avoir une progression de la maladie après le dernier traitement et avoir une maladie mesurable selon RECIST (v1.1).

   7. Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. 8. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate, définie comme suit :

Hématologique:

1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL (sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF))
2. Plaquettes ≥ 100 000/μL (sans transfusion)
3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (sans transfusion)

Rénal:

un. Créatinine sérique OU taux de filtration glomérulaire estimé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) OU 40 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault pour les patients ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN

Hépatique:

1. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 LSN
2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN OU ≤ 5 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques

Cardiaque:

1. Acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 %.
2. Intervalle QTcF (QT corrigé selon l'équation de Fridericia) < 480 ms

Coagulation:

1. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN

2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 × LSN

   9. Les patients doivent fournir une biopsie de tissu frais, si cela est médicalement faisable, ou des tissus d'archives sous forme de bloc FFPE fixé au formol et inclus en paraffine ou de tissu nouvellement sectionné sur des lames chargées (équivalent à environ 8 à 23 lames sectionnées à une épaisseur de 4 à 5 μm ) dix. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage 11. Les patientes doivent être soit ménopausées, sans règles > 12 mois, stérilisées chirurgicalement ou disposées à utiliser une contraception adéquate pour prévenir une grossesse ou doivent accepter de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle tout au long de l'étude, à partir de l'inscription jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude 12. Espérance de vie ≥ 3 mois 13. Patients qui étaient restés sur le dernier traitement pendant au moins 12 semaines sans aucun signe de progression

Critères d'exclusion Phase 2 :

Les patients présentant l'un des éléments suivants seront exclus de l'étude :

1. Patients réfractaires au platine primaire définis comme les patients qui ont connu une progression de la maladie pendant le traitement avec la thérapie à base de platine de première ligne
2. Patients présentant une métastase cérébrale connue et non traitée. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées doivent être cliniquement stables pendant 4 semaines après la fin du traitement des métastases cérébrales et avoir une documentation radiographique de la stabilité. Les patients ne doivent présenter aucun symptôme clinique de métastases cérébrales et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes systémiques > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 4 semaines avant la première dose
3. Les patients qui ont reçu un traitement antérieur avec tout autre agent anti-PD-1, ou PD-L1 ou PD-L2 ou un anticorps ou une petite molécule ciblant d'autres récepteurs ou mécanismes immunorégulateurs (des exemples de tels médicaments comprennent, mais sans s'y limiter, anticorps contre CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Patients ayant reçu un traitement antérieur avec tout autre agent lié à la tumeur de Wilms 1 (WT1), y compris le vaccin peptidique, le vaccin à base de cellules dendriques et la thérapie génique

5. Patientes ayant reçu un traitement pour le cancer de l'ovaire dans les délais suivants avant la première dose de l'étude

   1. Chimiothérapie cytotoxique, hormonothérapie; ≤ 3 semaines
   2. Thérapie ciblée sauf pour les anticorps monoclonaux ; ≤ 3 semaines
   3. Immunothérapie, thérapie biologique (par ex. anticorps); ≤ 4 semaines
   4. Autres agents expérimentaux : ≤ 4 semaines
   5. Radiothérapie (sauf radiothérapie localisée à visée antalgique) ≤ 4 semaines
   6. Radiothérapie (radiothérapie localisée à visée antalgique) ≤ 1 semaine
   7. Chirurgie majeure quelle qu'en soit la raison ≤ 4 semaines.
6. Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose.

7. Toute tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif à l'exception de :

   1. carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité curativement
   2. cancer superficiel de la vessie traité curativement, carcinome in situ du col de l'utérus,
   3. tout autre cancer dont le patient est exempt de maladie depuis ≥ 3 ans sans aucun traitement actif qui, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical du promoteur, n'affectera pas l'évolution du patient dans le cadre du diagnostic actuel.
8. - Patients qui n'ont pas récupéré à < CTCAE Grade 2 ou niveau de référence d'un effet toxique (à l'exception de l'alopécie et / ou de la neuropathie) d'un traitement anticancéreux antérieur.
9. Patients atteints d'une maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression systémique supérieure à la dose d'entretien physiologique de corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
10. Sérologie positive pour l'infection par le VIH, l'hépatite B active ou l'hépatite C
11. Patients ayant des antécédents connus de bacille de la tuberculose (TB).

12. Patients présentant une fonction cardiaque altérée ou une maladie cardiaque cliniquement significative ;

    • Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Hospital Association, y compris arythmie ventriculaire préexistante cliniquement significative, insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie
    • Angine de poitrine instable ≤ 6 mois avant la participation à l'étude
    • Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral ≤ 6 mois avant la participation à l'étude
13. Patients ayant une maladie pulmonaire interstitielle ou des antécédents de pneumonite nécessitant des glucocorticoïdes oraux ou intraveineux pour faciliter la prise en charge
14. Patients atteints d'infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, nécessitant un traitement systémique
15. Patients souffrant d'un trouble psychiatrique, d'un trouble de toxicomanie ou d'une situation sociale qui interférerait avec la coopération d'un patient avec les exigences et le calendrier de l'étude
16. Patients présentant une affection qui, selon le jugement de l'investigateur, interférerait avec la pleine participation, y compris l'administration des médicaments à l'étude, la participation aux visites requises ou interférerait avec l'interprétation des données de l'étude
17. Patientes enceintes ou allaitantes
18. Patients ayant une hypersensibilité connue à l'émulsion de dosage DSP-7888, au pembrolizumab, à leurs composants ou à leurs excipients
19. Le patient a une dyspnée au repos (CTCAE ≥ Grade 3) ou a eu besoin d'oxygène supplémentaire dans les 2 semaines suivant l'inscription à l'étude
20. Patients ayant des antécédents d'occlusion intestinale liée à une maladie sous-jacente dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude