Eine Studie zur DSP-7888-Dosierungsemulsion in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien Phase 1b:

Die Patienten müssen jede der folgenden Anforderungen erfüllen:

1. Nur Teil der Phase-1b-Dosissuche: Ein histologisch oder zytologisch bestätigter Krebs, der metastasiert und für die Behandlung mit Nivolumab oder Pembrolizumab zugelassen ist, mit folgenden Ursprüngen:

   • Nivolumab: inoperables oder metastasiertes Melanom, metastasiertes NSCLC, fortgeschrittenes RCC, rezidivierendes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom, hepatozelluläres Karzinom, MSI-H/dMMR-Darmkrebs
   • Pembrolizumab: inoperables oder metastasiertes Melanom, metastasiertes NSCLC, rezidivierendes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom, inoperabler oder metastasierter solider MSI-H/dMMR-Tumor, rezidivierendes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Magenkarzinom oder gastroösophagealer Übergang Adenokarzinom, wiederkehrender oder metastasierter Gebärmutterhalskrebs

   Außerdem müssen folgende Voraussetzungen erfüllt sein:

   1. Patienten dürfen nicht als geeignet für eine potenziell kurative Resektion angesehen werden.
   2. Patienten, die für eine PD-1-Therapie geeignet sind, basierend auf einem der nachstehenden Kriterien (i) oder (ii):

   (i) Patienten, die vor Beginn der Behandlung in der aktuellen Studie Fortschritte bei ihrer vorherigen Behandlung gemacht haben, ODER (ii) Patienten, die derzeit mit Nivolumab oder Pembrolizumab behandelt werden und eine zumindest stabile Erkrankung (SD) erreicht haben und die nach Einschätzung ihrer Behandlung Ärzte, könnten von der Zugabe des DSP-7888-Dosierungsemulsionsimpfstoffs profitieren, um ihr Ansprechen zu verbessern oder aufrechtzuerhalten.

   Nur Phase-1b-Enrichment-Kohorte: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC oder Urothelkarzinom, bei denen eine Krankheitsprogression gemäß iRECIST (iCPD) während oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des letzten vorherigen Anti-PD-1/PD-L1-basierten Medikaments aufgetreten ist Behandlung

2. Die Patienten müssen für mindestens 1 der folgenden humanen Leukozyten-Antigene positiv sein:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 Jahre alt
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
5. Die Patienten müssen in der Lage sein, archiviertes Tumorgewebe mit ausreichend Tumorgewebe zur Verfügung zu stellen, oder die Patienten müssen einer Tumorbiopsie zustimmen, um vor der ersten Durchführung der Studie ausreichend Gewebe zu gewinnen
6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
7. Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate (für Frauen und Männer gleichermaßen) nach der letzten Dosis Verhütungsmittel anzuwenden oder Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung (echte Abstinenz) anzuwenden
8. Gesamtbilirubin von ≤ 2,0 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl für Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom)
9. Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × der oberen Normgrenze (ULN) oder < 5 × ULN, wenn angenommen wird, dass dies auf Lebermetastasen zurückzuführen ist
10. Alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 5 × ULN, wenn angenommen wird, dass dies auf Lebermetastasen zurückzuführen ist
11. Glomeruläre Filtrationsrate > 40 ml/min
12. Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %
13. Lebenserwartung ≥ 3 Monate
14. Patienten müssen bereit sein, einen unterschriebenen und datierten ICF vorzulegen

Ausschlusskriterien Phase 1b:

Patienten mit einem der folgenden Merkmale werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Antikrebs-Chemotherapie (einschließlich molekular zielgerichteter Medikamente), Immuntherapie, Strahlentherapie oder Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der DSP 7888-Dosierungsemulsion
2. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbehandlung
3. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff erhalten haben
4. Alle bekannten, unbehandelten Hirnmetastasen; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen müssen für 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung von Hirnmetastasen klinisch stabil sein und eine Röntgenbilddokumentation der Stabilität haben. Die Patienten dürfen keine klinischen Symptome von Hirnmetastasen haben und mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine systemischen Kortikosteroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent benötigt haben
5. Patienten mit multifokalem Glioblastom
6. Schwanger oder stillend
7. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression erfordert > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent a. Patienten mit kontrollierter Hyperthyreose müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments negativ auf Thyreoglobulin und Schilddrüsenperoxidase-Antikörper und Schilddrüsen-stimulierendes Immunglobulin sein
8. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis

9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der Protokolltherapie:

   1. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der DSP-7888-Dosierungsemulsion.
   2. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder Pembrolizumab sind von einer Kombinationstherapie ausgeschlossen, die den Wirkstoff enthält, gegen den sie überempfindlich sind
10. Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern; klinisch signifikante nicht heilende oder heilende Wunden; symptomatische kongestive Herzinsuffizienz; instabile Angina pectoris; schwere und/oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen; signifikante Lungenerkrankung; oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
11. Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Krebses mit Ausnahme von: (a) kurativ reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs; (b) kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ; (c) lokalisierter Prostatakrebs, der keine systemische Therapie erfordert; und d) jeder andere Krebs, von dem der Patient seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei ist und der nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors des Sponsors das Ergebnis des Patienten im Rahmen der aktuellen Diagnose nicht beeinflusst
12. Patienten mit einem QTcF-Intervall (QT-korrigiert nach der Fridericia-Gleichung) > 480 ms (CTCAE = Grad 2) oder anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, familiäres Long-QT-Intervall-Syndrom) beim Screening
13. Patienten mit häufiger oder anhaltender ventrikulärer Ektopie in der Krankengeschichte
14. Patienten, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes gleichzeitig Erkrankungen haben, die ein unangemessenes medizinisches Risiko darstellen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten
15. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktiver Hepatitis B oder unbehandelter Hepatitis C
16. Patienten, die zu Beginn Anzeichen und Symptome aufweisen, die mit einer klinisch signifikanten verminderten Lungenfunktion übereinstimmen: (1) Blutsättigungs-Sauerstoffspiegel (SpO2) < 90 % in Ruhe an Raumluft; (2) Dyspnoe in Ruhe oder Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff innerhalb von 2 Wochen nach Studieneinschluss

Einschlusskriterien Phase 2:

Patienten, die für die Aufnahme in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Die Patienten müssen weiblich ≥ 18 Jahre alt sein, in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen, und anschließend der Teilnahme an der Studie zugestimmt haben, indem sie eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vorlegen, die vor allen Vorscreening- und Screening-Verfahren eingeholt wurde, die nicht dem Behandlungsstandard entsprechen 2.

Die Patienten müssen für mindestens 1 der folgenden humanen Leukozyten-Antigene (HLA) positiv sein:

A. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Die Patientinnen müssen einen histologisch diagnostizierten Eierstock-, Eileiter- oder primären Peritonealkrebs mit überwiegend hochgradigen (Grad 2 oder 3) serösen epithelialen Merkmalen haben innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten Therapie 5. Die Patienten müssen mindestens 1, aber nicht mehr als 4 vorherige Therapielinien für serösen epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkrebs abgeschlossen haben;

1. Die Erhaltungstherapie wird nicht als separate Behandlungslinie angesehen (selbst wenn Patienten mit positiver BRCA-Mutation einen PARP-Hemmer nach einer Induktionstherapie mit einem Platindublett einschließlich Bevacizumab usw. erhalten haben).
2. Neoadjuvante und adjuvante systemische Therapie werden als eine Therapielinie gezählt

3. Die Patienten müssen mindestens eine platinbasierte Therapie erhalten haben

   6. Die Patienten müssen nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression und eine messbare Krankheit gemäß RECIST (v1.1) aufweisen.

   7. Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben. 8. Die Patienten müssen eine angemessene Organfunktion haben, die wie folgt definiert ist:

Hämatologisch:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF))
2. Thrombozyten ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion)
3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (ohne Transfusion)

Nieren:

A. Serumkreatinin ODER geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN) ODER 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN

Leber:

1. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 ULN
2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN ODER ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen

Herz:

1. Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %.
2. QTcF-Intervall (QT-korrigiert basierend auf der Fridericia-Gleichung) < 480 ms

Gerinnung:

1. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN

2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 × ULN

   9. Die Patienten müssen eine frische Gewebebiopsie, sofern medizinisch machbar, oder Archivgewebe als entweder einen formalinfixierten und in Paraffin eingebetteten FFPE-Block oder neu geschnittenes Gewebe auf geladenen Objektträgern (entsprechend etwa 8–23 Objektträgern, die mit einer Dicke von 4–5 μm geschnitten sind) zur Verfügung stellen ) 10. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening 11 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Die Patientinnen müssen entweder postmenopausal, menstruationsfrei > 12 Monate, chirurgisch sterilisiert oder bereit sein, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder sich bereit erklären, während der gesamten Studie, beginnend mit der Einschreibung bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten 12. Lebenserwartung ≥ 3 Monate 13. Patienten, die die letzte Behandlung mindestens 12 Wochen ohne Anzeichen einer Progression erhalten hatten

Ausschlusskriterien Phase 2:

Patienten mit einem der folgenden Merkmale werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Primär platinrefraktäre Patienten, definiert als Patienten, bei denen es während der Behandlung mit einer Platin-Erstlinientherapie zu einer Krankheitsprogression kam
2. Patienten mit einer bekannten, unbehandelten Hirnmetastase. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen müssen für 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung von Hirnmetastasen klinisch stabil sein und eine Röntgenbilddokumentation der Stabilität haben. Die Patienten dürfen keine klinischen Symptome von Hirnmetastasen aufweisen und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis keine systemischen Kortikosteroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent benötigen
3. Patienten, die zuvor mit einem anderen Anti-PD-1-, PD-L1- oder PD-L2-Mittel oder einem Antikörper oder einem kleinen Molekül behandelt wurden, das auf andere immunregulatorische Rezeptoren oder Mechanismen abzielt (Beispiele für solche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Antikörper gegen CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Patienten, die zuvor mit anderen Wilms-Tumor-1 (WT1)-verwandten Wirkstoffen behandelt wurden, einschließlich Peptidimpfstoff, dendritischer Zellimpfstoff und Gentherapie

5. Patienten, die innerhalb des folgenden Zeitrahmens vor der ersten Dosis der Studie eine Behandlung gegen Eierstockkrebs erhalten haben

   1. Zytotoxische Chemotherapie, Hormontherapie; ≤ 3 Wochen
   2. Gezielte Therapie mit Ausnahme von monoklonalen Antikörpern; ≤ 3 Wochen
   3. Immuntherapie, biologische Therapie (z. Antikörper); ≤ 4 Wochen
   4. Andere Prüfsubstanzen: ≤ 4 Wochen
   5. Strahlentherapie (ausgenommen lokalisierte Strahlentherapie zu analgetischen Zwecken) ≤ 4 Wochen
   6. Strahlentherapie (lokalisierte Strahlentherapie zu analgetischen Zwecken) ≤ 1 Woche
   7. Größere Operation unabhängig vom Grund ≤ 4 Wochen.
6. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff erhalten haben.

7. Jede bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von:

   1. kurativ behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
   2. kurativ behandelter oberflächlicher Blasenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses,
   3. jeder andere Krebs, von dem der Patient seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist, ohne aktive Behandlung, die nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors des Sponsors das Ergebnis des Patienten im Rahmen der aktuellen Diagnose nicht beeinflusst.
8. Patienten, die sich von der toxischen Wirkung (mit Ausnahme von Alopezie und/oder Neuropathie) einer vorherigen Krebstherapie nicht auf < CTCAE-Grad 2 oder den Ausgangswert erholt haben.
9. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression über die physiologische Erhaltungsdosis von Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder andere Formen der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert.
10. Positive Serologie für HIV-Infektion, aktive Hepatitis B oder Hepatitis C
11. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Bacillus tuberculosis (TB).

12. Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanter Herzerkrankung;

    • Herzerkrankung der Klasse III oder IV der New York Hospital Association, einschließlich vorbestehender klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie
    • Instabile Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Studienteilnahme
    • Myokardinfarkt oder Schlaganfall ≤ 6 Monate vor Studienteilnahme
13. Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer Pneumonitis in der Vorgeschichte, die zur Unterstützung der Behandlung orale oder intravenöse Glukokortikoide erforderten
14. Patienten mit aktiven, unkontrollierten bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern
15. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen, Drogenmissbrauchsstörungen oder sozialen Situationen, die die Zusammenarbeit eines Patienten mit den Studienanforderungen und dem Zeitplan beeinträchtigen würden
16. Patienten mit einer Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung von Studienmedikamenten, der Teilnahme an erforderlichen Besuchen oder der Interpretation von Studiendaten
17. Schwangere oder stillende Patientinnen
18. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die DSP-7888-Dosierungsemulsion, Pembrolizumab, ihre Bestandteile oder ihre Hilfsstoffe
19. Der Patient hat Ruhedyspnoe (CTCAE ≥ Grad 3) oder benötigte innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme in die Studie zusätzlichen Sauerstoff
20. Patienten mit Darmverschluss in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung