Studie dávkovací emulze DSP-7888 v kombinaci s inhibitory imunitního kontrolního bodu u dospělých pacientů s pokročilými solidními nádory

Fáze 1b kritérií pro zařazení:

Pacienti musí splňovat každý z následujících požadavků:

1. Pouze část fáze 1b pro vyhledávání dávky: Histologicky nebo cytologicky potvrzená rakovina, která je metastázující a je schválena pro léčbu nivolumabem nebo pembrolizumabem s následujícím původem:

   • Nivolumab: neresekovatelný nebo metastatický melanom, metastatický NSCLC, pokročilý RCC, recidivující nebo metastatický spinocelulární karcinom hlavy a krku, lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom, hepatocelulární karcinom, MSI-H/dMMR kolorektální karcinom
   • Pembrolizumab: neresekabilní nebo metastatický melanom, metastatický NSCLC, recidivující nebo metastatický spinocelulární karcinom hlavy a krku, lokálně pokročilý nebo metastatický uroteliální karcinom, neresekovatelné nebo metastatické MSI-H/dMMR solidní tumory, recidivující lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom žaludku nebo gastroezof adenokarcinom, recidivující nebo metastatický karcinom děložního čípku

   Kromě toho musí být splněny následující požadavky:

   1. Pacienti nesmí být považováni za způsobilé pro potenciálně kurativní resekci.
   2. Pacienti, kteří jsou způsobilí pro terapii PD-1 na základě jednoho z níže uvedených kritérií (i) nebo (ii):

   (i) Pacienti progredovali ve své předchozí léčbě před zahájením léčby v současné studii, NEBO (ii) Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni nivolumabem nebo pembrolizumabem a dosáhli alespoň stabilního onemocnění (SD), a kteří podle posouzení své léčby lékaři by mohli mít prospěch z přidání vakcíny DSP-7888 Dosing Emulsion ke zlepšení nebo udržení jejich odpovědi.

   Pouze kohorta obohacení fáze 1b: Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým RCC nebo uroteliálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění podle iRECIST (iCPD) během nebo do 3 měsíců od poslední dávky poslední předchozí anti-PD-1/PD-L1 založené léčba

2. Pacienti musí být pozitivní na alespoň 1 z následujících lidských leukocytárních antigenů:

   1. HLA-A*02:01
   2. HLA-A*02:06
   3. HLA-A*24:02
   4. HLA-A*03:01
   5. HLA-B*15:01
3. ≥ 18 let
4. Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Oncology (ECOG) 0 nebo 1
5. Pacienti musí být schopni poskytnout archivní nádorovou tkáň s dostatečným množstvím nádorové tkáně nebo pacienti musí souhlasit s biopsií nádoru, aby získali dostatečné množství tkáně před prvním podáním studie.
6. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru
7. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s potenciálem produkovat děti musí během studie a po dobu 6 měsíců (pro ženy i muže) po poslední dávce souhlasit s používáním antikoncepce nebo používáním preventivních opatření proti otěhotnění (skutečná abstinence).
8. Celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl u pacientů se známým Gilbertovým syndromem)
9. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × horní hranice normy (ULN) nebo < 5 × ULN, pokud je považována za důsledek jaterních metastáz
10. Alanin transamináza (ALT) ≤ 3,0 × horní hranice normálu (ULN) nebo < 5 × ULN, pokud je považováno za důsledek jaterních metastáz
11. Glomerulární filtrační rychlost > 40 ml/min
12. Skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogram s ejekční frakcí levé komory (LVEF) > 40 %
13. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
14. Pacienti musí být ochotni poskytnout podepsaný a datovaný ICF

Kritéria vyloučení Fáze 1b:

Ze studie budou vyloučeni pacienti s některým z následujících onemocnění:

1. Protinádorová chemoterapie (včetně molekulárně cílených léků), imunoterapie, radioterapie nebo zkoumaná činidla do 4 týdnů od první dávky DSP 7888 Dávkovací emulze
2. Velká operace během 4 týdnů před studijní léčbou
3. Pacienti, kteří dostali živou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou
4. Jakékoli známé, neléčené metastázy v mozku; pacienti s léčenými mozkovými metastázami musí být klinicky stabilní po dobu 4 týdnů po ukončení léčby mozkových metastáz a musí mít rentgenovou obrazovou dokumentaci stability. Pacienti nesmějí mít žádné klinické příznaky z mozkových metastáz a nesmí mít požadované systémové kortikosteroidy > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent po dobu nejméně 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
5. Pacienti s multifokálním glioblastomem
6. Těhotné nebo kojící
7. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím imunosupresi > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu a. Pacienti s kontrolovanou hypertyreózou musí být před podáním studovaného léku negativní na tyreoglobulin a protilátky proti tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu
8. Pacienti, kteří mají intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidu

9. Známá přecitlivělost na složku protokolární terapie:

   1. Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku DSP-7888 Dávkovací emulze.
   2. Pacienti se známou přecitlivělostí na nivolumab nebo pembrolizumab jsou vyloučeni z kombinované léčby, která zahrnuje látku, na kterou jsou přecitlivělí
10. Nekontrolované souběžné onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou terapii; klinicky významné nehojící se nebo hojící se rány; symptomatické městnavé srdeční selhání; nestabilní angina pectoris; těžká a/nebo nekontrolovaná srdeční arytmie; významné plicní onemocnění; nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
11. Pacienti s anamnézou jiného primárního karcinomu s výjimkou: (a) kurativního resekovaného nemelanomového karcinomu kůže; (b) kurativně léčený cervikální karcinom in situ; (c) lokalizovaný karcinom prostaty nevyžadující systémovou léčbu; a d) jakákoli jiná rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu ≥ 2 let, která podle názoru zkoušejícího a lékaře sponzora neovlivní výsledek pacienta při nastavení aktuální diagnózy
12. Pacienti, kteří mají interval QTcF (QT korigovaný na základě Fridericiovy rovnice) > 480 ms (CTCAE = stupeň 2) nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) při screeningu
13. Pacienti, kteří mají v anamnéze častou nebo trvalou ventrikulární ektopii
14. Pacienti, kteří mají podle názoru ošetřujícího zkoušejícího jakékoli souběžné stavy, které by mohly představovat nepřiměřené zdravotní riziko nebo narušovat interpretaci výsledků studie
15. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidy B nebo neléčené hepatitidy C
16. Pacienti, kteří mají výchozí známky a příznaky konzistentní s klinicky významnou sníženou plicní funkcí: (1) hladina saturace krve kyslíkem (SpO2) < 90 % v klidu na vzduchu v místnosti; (2) klidová dušnost nebo potřeba doplňkového kyslíku do 2 týdnů od zařazení do studie

Fáze 2 kritérií začlenění:

Pacienti způsobilí k zařazení musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Pacientky musí být ženy ve věku ≥ 18 let, schopné porozumět postupům studie a následně souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu získaného před jakýmkoli prescreeningem a screeningovými postupy, které nejsou standardní péčí 2.

Pacienti musí být pozitivní na alespoň 1 z následujících lidských leukocytárních antigenů (HLA):

A. HLA-A*02:01 b. HLA-A*02:06 c. HLA-A*24:02 d. HLA-A*03:01 e. HLA-B*15:01

3. Pacienti musí mít histologicky diagnostikovaný karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom s převážně serózními epiteliálními rysy vysokého stupně (2. nebo 3. stupně). do 6 měsíců po poslední dávce léčby na bázi platiny 5. Pacientky musí absolvovat alespoň 1, ale ne více než 4 předchozí linie léčby serózního epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu;

1. Udržovací léčba se nepovažuje za samostatnou linii léčby (i když pacienti s pozitivní mutací BRCA dostávali inhibitor PARP po indukční terapii platinovým dubletem včetně bevacizumabu atd.)
2. Neoadjuvantní a adjuvantní systémová terapie bude počítána jako jedna linie terapie

3. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu terapii na bázi platiny

   6. Pacienti musí mít progresivní onemocnění po poslední terapii a mít měřitelné onemocnění podle RECIST (v1.1).

   7. Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. 8. Pacienti musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou takto:

Hematologické:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/μl (bez faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF))
2. Krevní destičky ≥ 100 000/μl (bez transfuze)
3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (bez transfuze)

Renální:

A. Sérový kreatinin NEBO odhadovaná rychlost glomerulární filtrace pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO 40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice pro pacienty s hladinami kreatininu > 1,5 × ULN

Jaterní:

1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 ULN
2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN NEBO ≤ 5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami

Srdeční:

1. Skenování nebo echokardiogram s vícenásobnou akvizicí (MUGA) s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 40 %.
2. QTcF (QT korigované na základě Fridericiovy rovnice) interval < 480 ms

Koagulace:

1. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN

2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 × ULN

   9. Pacienti musí poskytnout biopsii čerstvé tkáně, je-li to z lékařského hlediska proveditelné, nebo archivní tkáň jako blok FFPE fixovaný ve formalínu a zalitý v parafínu nebo nově nařezanou tkáň na nabitých sklíčkách (ekvivalent přibližně 8–23 sklíčkům nařezaných na tloušťku 4–5 μm ) 10. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu 11. Pacientky musí být buď po menopauze, bez menstruace > 12 měsíců, chirurgicky sterilizované nebo ochotné používat vhodnou antikoncepci k zabránění otěhotnění, nebo musí souhlasit s tím, že se během studie zdrží heterosexuální aktivity, počínaje zařazením do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. 12. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce 13. Pacienti, kteří zůstali na poslední léčbě po dobu alespoň 12 týdnů bez jakýchkoli známek progrese

Fáze 2 kritérií vyloučení:

Ze studie budou vyloučeni pacienti s některým z následujících onemocnění:

1. Primárně refrakterní pacienti na platinu definovaní jako pacienti, u kterých došlo během léčby první linií léčby platinou k progresi onemocnění
2. Pacienti se známou, neléčenou metastázou v mozku. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami musí být klinicky stabilní po dobu 4 týdnů po ukončení léčby mozkových metastáz a musí mít rentgenovou obrazovou dokumentaci stability. Pacienti nesmějí mít žádné klinické příznaky z mozkových metastáz a nesmí mít požadované systémové kortikosteroidy > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou
3. Pacienti, kteří byli předtím léčeni jakýmkoli jiným anti-PD-1 nebo PD-L1 nebo PD-L2 činidlem nebo protilátkou nebo malou molekulou zacílenou na jiné imunoregulační receptory nebo mechanismy (příklady takových léků zahrnují, ale nejsou omezeny na protilátky proti CTLA-4, LAG-3, IDO, PD-L1, IL-2R, GITR)
4. Pacienti, kteří byli předtím léčeni jakýmikoli jinými látkami souvisejícími s Wilms Tumor 1 (WT1), včetně peptidové vakcíny, vakcíny proti dendrickým buňkám a genové terapie

5. Pacientky, které podstoupily léčbu rakoviny vaječníků v následujícím časovém rámci před první dávkou studie

   1. Cytotoxická chemoterapie, hormonální terapie; ≤ 3 týdny
   2. Cílená terapie s výjimkou monoklonální protilátky; ≤ 3 týdny
   3. Imunitní léčba, biologická léčba (např. protilátky); ≤ 4 týdny
   4. Jiné zkoumané látky: ≤ 4 týdny
   5. Radiační terapie (kromě lokalizované radioterapie pro analgetické účely) ≤ 4 týdny
   6. Radiační terapie (lokalizovaná radioterapie pro analgetické účely) ≤ 1 týden
   7. Velká operace bez ohledu na důvod ≤ 4 týdny.
6. Pacienti, kteří dostali živou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou.

7. Jakákoli známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou:

   1. léčebně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
   2. kurativní léčba povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního čípku,
   3. jakákoli jiná rakovina, u které byl pacient bez onemocnění po dobu ≥ 3 let bez jakékoli aktivní léčby, která podle názoru zkoušejícího a lékaře sponzora neovlivní výsledek pacienta při stanovení aktuální diagnózy.
8. Pacienti, kteří se nezvrátili na < CTCAE stupeň 2 nebo výchozí hodnotu z toxického účinku (s výjimkou alopecie a/nebo neuropatie) předchozí terapie rakoviny.
9. Pacienti, kteří mají aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi přesahující fyziologickou udržovací dávku kortikosteroidů (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Pozitivní sérologie pro infekci HIV, aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C
11. Pacienti, kteří mají v anamnéze bacillus tuberkulózy (TB).

12. Pacienti s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významným srdečním onemocněním;

    • Srdeční onemocnění třídy III nebo IV sdružení New York Hospital Association, včetně již existující klinicky významné ventrikulární arytmie, městnavého srdečního selhání nebo kardiomyopatie
    • Nestabilní angina pectoris ≤ 6 měsíců před účastí ve studii
    • Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda ≤ 6 měsíců před účastí ve studii
13. Pacienti, kteří mají intersticiální plicní onemocnění nebo mají v anamnéze pneumonitidu, která vyžadovala perorální nebo intravenózní glukokortikoidy k usnadnění léčby
14. Pacienti s aktivními, nekontrolovanými bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi vyžadující systémovou léčbu
15. Pacienti s jakýmkoli psychiatrickým onemocněním, poruchou užívání návykových látek nebo sociální situací, která by narušovala pacientovu spolupráci s požadavky a harmonogramem studie
16. Pacienti s jakýmkoliv stavem, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast, včetně podávání studovaných léků, absolvování požadovaných návštěv nebo narušoval interpretaci údajů ze studie
17. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
18. Pacienti se známou přecitlivělostí na DSP-7888 dávkovací emulzi, pembrolizumab, jejich složky nebo pomocné látky
19. Pacient má klidovou dušnost (CTCAE ≥ 3. stupeň) nebo potřebuje doplňkový kyslík do 2 týdnů od zařazení do studie
20. Pacienti s anamnézou střevní obstrukce související se základním onemocněním během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby