Na+ Channel mRNA-reglering vid hjärtsvikt

Förändrat genuttryck har traditionellt varit fokuserat på transkriptionell reglering. Ändå har nyligen genomförda storskaliga analyser avslöjat att så många som hälften av alla förändringar i mängden mRNA som svar på cellulära signaler kan tillskrivas förändrade hastigheter av mRNA-nedbrytning. I preliminära data visar vi att HuR, en medlem av en klass av RNA-stabiliserande proteiner som binder till AU-rika element (ARE), uttrycks i hjärtat och bidrar till Na+-kanals mRNA-stabilitet genom att binda till SCN5A-transkript. Dessutom verkar HuR vara nedreglerad i humant HF, vilket kanske bidrar till nedregleringen av jonkanaler och ökad arytmisk risk som ses i HF. Vi föreslår att HuR nedregleras i HF, att denna nedreglering bidrar till minskad Na+ och andra strömmar och ökad arytmisk risk samt att uppreglering av HuR minskar jonkanalnedregleringar och arytmisk risk i HF. Utredarnas specifika mål är:

Syfte 1: Bestäm i vilken utsträckning HuR kan reglera jonströmmar i kardiomyocyter.

Syfte 2: Bestäm de relativa bidragen från kända jonkanalposttranskriptionella kontrollmekanismer.

Syfte 3: Bestäm mekanismen och graden i vilken HuR-aktiviteten är nedreglerad vid ischemisk och icke-ischemisk kardiomyopati och korrelationen med jonkanal-mRNA, protein och ström.

Syfte 4: Bestäm i vilken utsträckning överuttryck av HuR kan höja jonkanal-mRNA, höja jonkanalström och minska arytmisk risk vid ischemisk och nonischemisk kardiomyopati.

Vänligen notera att endast Mål 2 involverar användning av avidentifierade humana hjärtprover.