Regulación del ARNm del canal de Na+ en la insuficiencia cardíaca

La expresión génica alterada se ha centrado tradicionalmente en la regulación transcripcional. Sin embargo, análisis recientes a gran escala han revelado que hasta la mitad de todos los cambios en las cantidades de ARNm en las respuestas a las señales celulares pueden atribuirse a tasas alteradas de descomposición del ARNm. En datos preliminares, mostramos que HuR, un miembro de una clase de proteínas estabilizadoras de ARN que se unen a elementos ricos en AU (ARE), se expresa en el corazón y contribuye a la estabilidad del ARNm del canal Na+ al unirse a la transcripción SCN5A. Además, HuR parece estar regulado a la baja en la IC humana, lo que tal vez contribuya a la regulación a la baja de los canales iónicos y al aumento del riesgo arrítmico observado en la IC. Proponemos que HuR está regulado a la baja en HF, que esta regulación a la baja contribuye a la reducción de Na + y otras corrientes y aumenta el riesgo arrítmico, y que la regulación al alza de HuR reducirá las regulaciones a la baja de los canales iónicos y el riesgo arrítmico en HF. Los objetivos específicos de los investigadores son:

Objetivo 1: Determinar hasta qué punto HuR puede regular las corrientes iónicas en los cardiomiocitos.

Objetivo 2: determinar las contribuciones relativas de los mecanismos de control postranscripcional de los canales iónicos conocidos.

Objetivo 3: determinar el mecanismo y el grado en que la actividad de HuR está regulada a la baja en la miocardiopatía isquémica y no isquémica y la correlación con el ARNm, la proteína y la corriente del canal iónico.

Objetivo 4: determinar hasta qué punto la sobreexpresión de HuR puede aumentar el ARNm del canal iónico, aumentar la corriente del canal iónico y reducir el riesgo arrítmico en la miocardiopatía isquémica y no isquémica.

Tenga en cuenta que solo el objetivo 2 implica el uso de muestras de corazón humano anonimizadas.