Regulação do mRNA do canal de Na+ na insuficiência cardíaca

A expressão gênica alterada tem sido tradicionalmente focada na regulação transcricional. No entanto, análises recentes em grande escala revelaram que até metade de todas as alterações nas quantidades de mRNA em respostas a sinais celulares podem ser atribuídas a taxas alteradas de decaimento do mRNA. Em dados preliminares, mostramos que HuR, um membro de uma classe de proteínas estabilizadoras de RNA que se ligam a elementos ricos em AU (ARE), é expresso no coração e contribui para a estabilidade do mRNA do canal de Na+ ligando-se ao transcrito SCN5A. Além disso, HuR parece ser regulado negativamente na IC humana, talvez contribuindo para a regulação negativa dos canais iônicos e aumento do risco arrítmico observado na IC. Propomos que o HuR seja diminuído na IC, que esse downregulation contribua para reduzir o Na+ e outras correntes e aumentar o risco arrítmico, e que o upregulation do HuR reduzirá o downregulations dos canais iônicos e o risco arrítmico na IC. Os objetivos específicos dos investigadores são:

Objetivo 1: Determinar até que ponto HuR pode regular as correntes de íons nos cardiomiócitos.

Objetivo 2: Determinar as contribuições relativas dos mecanismos de controle pós-transcricional de canais iônicos conhecidos.

Objetivo 3: Determinar o mecanismo e a extensão em que a atividade HuR é diminuída na cardiomiopatia isquêmica e não isquêmica e a correlação com mRNA, proteína e corrente do canal iônico.

Objetivo 4: determinar até que ponto a superexpressão de HuR pode aumentar o mRNA do canal iônico, aumentar a corrente do canal iônico e reduzir o risco arrítmico na cardiomiopatia isquêmica e não isquêmica.

Esteja ciente de que apenas o objetivo 2 envolve o uso de amostras de coração humano não identificadas.