Na+ Channel mRNA-regulering ved hjertesvikt

Endret genuttrykk har tradisjonelt vært fokusert på transkripsjonsregulering. Ikke desto mindre har nyere storskalaanalyser avslørt at så mange som halvparten av alle endringer i mengden av mRNA i responser på cellulære signaler kan tilskrives endrede hastigheter av mRNA-nedbrytning. I foreløpige data viser vi at HuR, et medlem av en klasse av RNA-stabiliserende proteiner som binder seg til AU-rike elementer (ARE), kommer til uttrykk i hjertet og bidrar til Na+-kanals mRNA-stabilitet ved å binde seg til SCN5A-transkript. Videre ser det ut til at HuR er nedregulert i human HF, noe som kanskje bidrar til nedregulering av ionekanaler og økt arytmisk risiko sett i HF. Vi foreslår at HuR nedreguleres i HF, at denne nedreguleringen bidrar til reduserte Na+ og andre strømmer og økt arytmisk risiko, og at oppregulering av HuR vil redusere ionekanalnedreguleringer og arytmisk risiko ved HF. Etterforskernes spesifikke mål er:

Mål 1: Bestem i hvilken grad HuR kan regulere ionestrømmer i kardiomyocytter.

Mål 2: Bestem de relative bidragene til kjente ionekanal-posttranskripsjonelle kontrollmekanismer.

Mål 3: Bestem mekanismen og graden i hvilken HuR-aktivitet nedreguleres ved iskemisk og ikke-iskemisk kardiomyopati og korrelasjonen med ionekanal mRNA, protein og strøm.

Mål 4: Bestem i hvilken grad overekspresjon av HuR kan øke ionekanal-mRNA, øke ionekanalstrømmen og redusere arytmisk risiko ved iskemisk og ikke-iskemisk kardiomyopati.

Vær oppmerksom på at kun Mål 2 involverer bruk av avidentifiserte prøver fra menneskehjerte.