Kombinationsstudie av SV-BR-1-GM med Retifanlimab

Inklusionskriterier:

1. Ha histologisk bekräftelse av bröstcancer med återkommande och/eller metastaserande lesioner, enligt undersökningsstället, och har misslyckats med tidigare behandling.

2. Patienter med ihållande sjukdom och lokalt återfall får inte vara mottagliga för lokal behandling.

3. För patienter med metastaserande sjukdom:

1. Human epidermal tillväxtfaktor 2 (HER2) positiva och östrogenreceptor (ER) eller progesteronreceptor (PR) positiva tumörer: måste vara motståndskraftiga mot hormonbehandling (t.ex. aromatashämmare, tamoxifen eller fluvestrant) och tidigare behandlat med minst 2 kurer inklusive kl. minst två anti-HER2-medel (t.ex. trastuzumab och pertuzumab).
2. HER2-negativa och antingen ER- eller PR-positiva tumörer: måste vara motståndskraftiga mot hormonbehandling (t.ex. aromatashämmare, tamoxifen eller fluvestrant) och tidigare behandlats med minst två regimer innehållande kemoterapi.
3. HER2-positiva och ER- och PR-negativa tumörer: måste ha misslyckats med minst 2 kurer inklusive minst två anti-HER2-medel (t.ex. trastuzumab och pertuzumab).
4. Trippelnegativa tumörer: Måste ha uttömt andra tillgängliga behandlingar inklusive tidigare behandling med taxan och karboplatin.

Patienter med ny eller progressiv bröstcancer som metastaserar i hjärnan kommer att vara berättigade förutsatt:

a. Hjärnmetastaserna måste vara kliniskt stabila (utan tecken på progressiv sjukdom genom bildbehandling) i minst 4 veckor före första dosen b. Måste tidigare ha fått strålbehandling för hjärnmetastaser eller vara olämplig för strålbehandling c. Det finns inget behov av steroider och patienter har inte haft steroider på minst 2 veckor d. Ingen individuell tumörstorlek är >50 mm e. Tumören påverkar inte den mellersta cerebrala artären/talmotorremsan f. Om debulkas kirurgiskt måste den läkas från operationen och minst 3 veckor har förflutit sedan generell anestesi g. Patienterna samtycker till MRT-studier med 3-4 veckors intervall tills bevis på tumörregression på minst 2 avbildningsstudier. I inget fall kommer intervallet mellan MRT-studier att vara längre än 3 månader. MRT-studier kan införas när som helst om patienterna utvecklar nya eller tydligt förvärrade symtom och/eller introduktion av steroider

4. Vara 18 år eller äldre och kvinna 5. Ha förväntat överlevnad på minst 4 månader 6. Ha adekvat prestationsstatus (ECOG 0-1) Patienter med ECOG på 2 får endast tas in med sponsorgodkännande.

7. Har lämnat skriftligt informerat samtycke 8. För expansionskohorterna måste patienterna antingen ha:

1. Grad I (väl differentierad) eller grad II (måttligt differentierad) tumörhistologi baserat på tidigare patologiska fynd ELLER

2. Matcha SV-BR-1-GM-cellinjen åtminstone vid en HLA-typ (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 eller DRB1*13:03)

   Exklusions kriterier:

   1. Samtidig eller nyligen genomförd kemoterapi, immunterapi (förutom SV-BR-1-GM-regimen) eller generell anestesi/stor operation inom 21 dagar. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla kända eller förväntade toxiciteter från tidigare behandling och passerat en behandlingsfri "uttvättningsperiod" på 3 veckor innan detta program påbörjas (8 veckor för patienter som får nitrosourea eller mitomycin). Tidigare immunrelaterad toxicitet bör inte ha överskridit grad 2 (med undantag för endokrinopati).

   2. Strålbehandling inom 14 dagar efter första dosen av studiebehandlingen med följande varningar:

      a. 28 dagar för strålbehandling av bäckenet. b. 8 veckor för hjärnmetastaser c. 6 månader för thoraxregionstrålning som är > 30 Gy i 2 Gy-fraktioner.

   3. Toxicitet av tidigare behandling som inte har återhämtat sig till ≤ grad 1 eller baseline (med undantag för någon grad av alopeci och anemi som inte kräver transfusionsstöd). Endokrinopati, om den hanteras väl, är inte uteslutande och bör diskuteras med läkare.
   4. Deltagaren har inte återhämtat sig tillräckligt från toxicitet och/eller komplikationer från kirurgiskt ingrepp innan studieläkemedlet påbörjades.
   5. Historik med klinisk överkänslighet mot den avsedda kombinationsimmunterapin, GM-CSF, Interferon, jäst, nötkött eller mot någon av komponenterna som används vid framställningen av SV-BR-1-GM.
   6. Historik med klinisk överkänslighet mot någon av de immunterapier som föreslagits för kombinationsbehandling eller deras hjälpämnen.
   7. Känd överkänslighet mot en annan monoklonal antikropp som inte kan kontrolleras med standardåtgärder (t.ex. antihistaminer och kortikosteroider) eller känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i retifanlimab eller formuleringskomponenter.
   8. Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (CrCl) (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) >1,5 × ULN ELLER <30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN.
   9. Absolut granulocytantal <1000; blodplättar <100 000; hemoglobin ≤ 9 g/L.
   10. Bilirubin ≥ 1,5 × ULN om inte konjugerat bilirubin ≤ ULN; alkaliskt fosfatas >5x övre normalgräns (ULN); ALT/AST >2x ULN. För patienter med levermetastaser är ALAT/ASAT >5x ULN uteslutande.
   11. INR eller PT eller aPTT > 1,5 × ULN, såvida inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia. Obs: Se listan över begränsade läkemedel i protokollavsnitt 5.9. Om ett alternativ inte kan hittas kan deltagaren inte registreras.
   12. Ta emot någon medicin som anges i den förbjudna medicinen (avsnitt 5.10 i protokollet).
   13. Proteinuri >1+ vid urinanalys eller >1 g/24h.
   14. Historik eller förekomst av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt meningsfullt. Screeningkorrigerat QT-intervall (QTc)-intervall >480 millisekunder är exkluderat (korrigerat med Fridericia- eller Bazett-formeln). I händelse av att en enskild QTc är >480 millisekunder, kan deltagaren anmäla sig om den genomsnittliga QTc för de 3 EKG:erna är <480 millisekunder.

   16. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF fastställd genom hjärteko eller MUGA-skanning) under de normala gränserna för institutionernas specifika testområde.

   17. New York Heart Association stadium 3 eller 4 hjärtsjukdom. 18. En perikardiell utgjutning av måttlig svårighetsgrad eller värre. 19. Symtomatisk pleurautgjutning eller ascites. En deltagare som är kliniskt stabil efter behandling för dessa tillstånd (inklusive terapeutisk torako- eller paracentes) är berättigad.

   20. Varje kvinna i fertil ålder (dvs. har haft en menstruationscykel under det senaste året och inte har steriliserats kirurgiskt), såvida hon inte: går med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att bli gravid under studien (med minst 99 % säkerhet, se bilaga A för tillåtna metoder) och har ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas.

   21. Män måste ha varit sterila eller, om de var potentiellt fertila/reproduktivt kompetenta, bör de vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att bli far till ett barn under hela studien.

   22. Kvinnor som är gravida eller ammar. 23. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling, eller anamnes på annan malignitet inom 3 år från studiestarten med undantag för botad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ av livmoderhalsen, eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet, eller cancerformer från vilka deltagaren varit sjukdomsfri i > 1 år, efter behandling med kurativ avsikt.

   24. Patienter som är HIV-positiva (genom egenrapportering) eller som har kliniska eller laboratorieegenskaper som tyder på AIDS.

   25. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (doser som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

   25. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation. 26. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är tillåten.

   27. Patienter med en historia av kolit. 28. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde systemiska steroider eller aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.

   29. Känd aktiv HBA-, HBV- eller HCV-infektion, enligt definition av förhöjda transaminaser med följande serologi: positivitet för HAV IgM-antikropp, anti-HCV, anti-HBc IgG eller IgM eller HBsAg (i frånvaro av tidigare immunisering).

   30. Aktiva infektioner som kräver systemisk terapi.

a. All antibiotikabehandling inom 28 dagar efter påbörjad behandling måste registreras 31. Har en känd historia av aktiv tuberkulos (TB; Bacillus tuberculosis). 32. Patienter med svår psykiatrisk (t.ex. schizofreni, bipolär eller borderline personlighetsstörning) eller andra kliniskt progressiva allvarliga medicinska problem, såvida de inte godkänts av utredaren i samråd med den medicinska monitorn.

33. Har fått ett levande vaccin inom 28 dagar efter planerad start av studieläkemedlet. Notera: exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor/zoster, gula febern, rabies, BCG och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

34. Patienter får inte delta i en samtidig klinisk prövning, såvida de inte godkänts av utredaren.