Estudio de combinación de SV-BR-1-GM con retifanlimab

Criterios de inclusión:

1. Tener confirmación histológica de cáncer de mama con lesiones recurrentes y/o metastásicas, según el sitio de investigación, y haber fallado la terapia previa.

2. Los pacientes con enfermedad persistente y recurrencia local no deben ser susceptibles de tratamiento local.

3. Para pacientes con enfermedad metastásica:

1. Tumores con factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) positivo y receptor de estrógeno (ER) o receptor de progesterona (RP) positivo: deben ser refractarios a la terapia hormonal (por ejemplo, inhibidor de la aromatasa, tamoxifeno o fluvestrant) y tratados previamente con al menos 2 regímenes, incluidos menos dos agentes anti-HER2 (p. ej., trastuzumab y pertuzumab).
2. Tumores HER2 negativos y ER o PR positivos: deben ser refractarios a la terapia hormonal (p. inhibidor de la aromatasa, tamoxifeno o fluvestrant) y tratados previamente con al menos 2 regímenes que contenían quimioterapia.
3. Tumores HER2 positivos y ER y PR negativos: deben haber fallado al menos 2 regímenes que incluyan al menos dos agentes anti-HER2 (p. ej., trastuzumab y pertuzumab).
4. Tumores triple negativos: deben haber agotado otras terapias disponibles, incluido el tratamiento previo con un taxano y carboplatino.

Los pacientes con cáncer de mama nuevo o progresivo con metástasis en el cerebro serán elegibles siempre que:

a. Las metástasis cerebrales deben estar clínicamente estables (sin evidencia de enfermedad progresiva mediante imágenes) durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis b. Debe haber recibido radioterapia previa por metástasis cerebrales o no ser elegible para radioterapia c. No hay necesidad de esteroides y los pacientes no han tomado esteroides durante al menos 2 semanas d. Ningún tamaño tumoral individual es >50 mm e. El tumor no está comprimiendo la arteria cerebral media/la franja motora del habla f. Si se realizó una citorreducción quirúrgica, debe estar curada de la cirugía y haber transcurrido al menos 3 semanas desde la anestesia general. g. Los pacientes dan su consentimiento para los estudios de resonancia magnética en intervalos de 3 a 4 semanas hasta que haya evidencia de regresión del tumor en al menos 2 estudios de imágenes. En ningún caso, el intervalo entre estudios de RM será superior a 3 meses. Los estudios de resonancia magnética pueden introducirse en cualquier momento si los pacientes desarrollan síntomas nuevos o que claramente empeoran y/o la introducción de esteroides.

4. Tener 18 años de edad o más y ser mujer 5. Tener una expectativa de supervivencia de al menos 4 meses 6. Tener un estado funcional adecuado (ECOG 0-1) Los pacientes con ECOG de 2 pueden ser admitidos solo con la aprobación del Patrocinador.

7. Haber dado su consentimiento informado por escrito 8. Para las cohortes de Expansión, los pacientes también deben tener:

1. Histología tumoral de grado I (bien diferenciado) o grado II (moderadamente diferenciado) basada en hallazgos patológicos previos O

2. Haga coincidir la línea celular SV-BR-1-GM al menos en un tipo de HLA (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 o DRB1*13:03)

   Criterio de exclusión:

   1. Quimioterapia concurrente o reciente, inmunoterapia (excepto el régimen SV-BR-1-GM) o anestesia general/cirugía mayor dentro de los 21 días. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades conocidas o esperadas del tratamiento anterior y haber pasado un período de "lavado" sin tratamiento de 3 semanas antes de comenzar este programa (8 semanas para pacientes que reciben nitrosourea o mitomicina). La toxicidad previa relacionada con el sistema inmunitario no debe haber excedido el Grado 2 (con excepción de la endocrinopatía).

   2. Radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con las siguientes advertencias:

      a. 28 días para radioterapia pélvica. b. 8 semanas para metástasis cerebrales c. 6 meses para radioterapia de la región torácica que sea > 30 Gy en fracciones de 2 Gy.

   3. Toxicidad de la terapia previa que no se ha recuperado a ≤ Grado 1 o al valor inicial (con la excepción de cualquier grado de alopecia y anemia que no requiera soporte de transfusión). La endocrinopatía, si está bien manejada, no es excluyente y debe discutirse con un monitor médico.
   4. El participante no se ha recuperado adecuadamente de las toxicidades y/o complicaciones de la intervención quirúrgica antes de comenzar con el fármaco del estudio.
   5. Antecedentes de hipersensibilidad clínica a la inmunoterapia de combinación designada, GM-CSF, interferón, levadura, carne de res o cualquier componente utilizado en la preparación de SV-BR-1-GM.
   6. Antecedentes de hipersensibilidad clínica a alguna de las inmunoterapias propuestas para el tratamiento combinado o a sus excipientes.
   7. Hipersensibilidad conocida a otro anticuerpo monoclonal que no se puede controlar con medidas estándar (por ejemplo, antihistamínicos y corticosteroides) o alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de retifanlimab o componentes de la formulación.
   8. Creatinina sérica O Aclaramiento de creatinina (CrCl) medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) >1,5 × LSN O <30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional.
   9. Recuento absoluto de granulocitos <1000; plaquetas <100.000; hemoglobina ≤ 9 g/L.
   10. Bilirrubina ≥ 1,5 × ULN a menos que la bilirrubina conjugada ≤ ULN; fosfatasa alcalina >5 veces el límite superior de lo normal (ULN); ALT/AST >2x LSN. Para pacientes con metástasis hepáticas, ALT/AST >5x ULN es excluyente.
   11. INR, PT o aPTT > 1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. Nota: Consulte la lista de medicamentos restringidos en la sección 5.9 del protocolo. Si no se encuentra una alternativa, el participante no puede ser inscrito.
   12. Recibir cualquier medicamento enumerado en la medicación prohibida (sección 5.10 del protocolo).
   13. Proteinuria >1+ en análisis de orina o >1 g/24 h.
   14. Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye el intervalo QT corregido (QTc) >480 milisegundos (corregido por la fórmula de Fridericia o Bazett). En el caso de que un único QTc sea >480 milisegundos, el participante podrá inscribirse si el QTc medio de los 3 ECG es <480 milisegundos.

   16. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI determinada por ecocardiografía o exploración MUGA) por debajo de los límites normales del rango de prueba específico de la institución.

   17. Enfermedad cardíaca en estadio 3 o 4 de la New York Heart Association. 18 Un derrame pericárdico de gravedad moderada o peor. 19 Derrame pleural sintomático o ascitis. Un participante que esté clínicamente estable después del tratamiento de estas afecciones (incluida la toraco o paracentesis terapéutica) es elegible.

   20 Cualquier mujer en edad fértil (es decir, ha tenido un ciclo menstrual en el último año y no ha sido esterilizada quirúrgicamente), a menos que ella: acepte tomar las precauciones adecuadas para evitar quedar embarazada durante el estudio (con al menos un 99 % de certeza, consulte el Apéndice A para los métodos permitidos) y tiene una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.

   21. Los hombres deben haber sido estériles o, si eran potencialmente fértiles/reproductivamente competentes, deben tomar las precauciones adecuadas para evitar engendrar un hijo durante la duración del estudio.

   22. Mujeres embarazadas o lactantes. 23 Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo, o antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ de la cuello uterino, u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente, o cánceres de los que el participante ha estado libre de enfermedad durante > 1 año, después del tratamiento con intención curativa.

   24. Pacientes que son VIH positivos (por autoinforme) o tienen características clínicas o de laboratorio indicativas de SIDA.

   25. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   25. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido. 26 Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).

   27. Pacientes con antecedentes de colitis. 28 Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides sistémicos o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.

   29. Infección activa conocida por HBA, HBV o HCV, definida por transaminasas elevadas con la siguiente serología: positividad para anticuerpos IgM de HAV, anti-HCV, anti-HBc IgG o IgM, o HBsAg (en ausencia de inmunización previa).

   30 Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico.

a. Toda terapia antibiótica dentro de los 28 días de iniciado el tratamiento debe registrarse 31. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB; Bacillus tuberculosis). 32 Pacientes con problemas psiquiátricos graves (p. ej., esquizofrenia, bipolar o trastorno límite de la personalidad) u otros problemas médicos importantes clínicamente progresivos, a menos que lo apruebe el investigador en consulta con el monitor médico.

33. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días del inicio planificado del fármaco del estudio. Nota: los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

34. Los pacientes no pueden estar en un ensayo clínico concurrente, a menos que lo apruebe el Investigador.