Kombinationsstudie von SV-BR-1-GM mit Retifanlimab

Einschlusskriterien:

1. Histologische Bestätigung von Brustkrebs mit rezidivierenden und / oder metastatischen Läsionen gemäß dem Untersuchungsort und fehlgeschlagene vorherige Therapie.

2. Patienten mit persistierender Erkrankung und Lokalrezidiv dürfen nicht für eine lokale Behandlung geeignet sein.

3. Für Patienten mit metastasierter Erkrankung:

1. Humaner epidermaler Wachstumsfaktor 2 (HER2)-positiv und Östrogenrezeptor (ER)- oder Progesteronrezeptor (PR)-positive Tumore: müssen gegenüber einer Hormontherapie (z. B. Aromatasehemmer, Tamoxifen oder Fluvestrant) refraktär sein und zuvor mit mindestens 2 Regimen behandelt worden sein, einschließlich at mindestens zwei Anti-HER2-Mittel (z. B. Trastuzumab und Pertuzumab).
2. HER2-negative und entweder ER- oder PR-positive Tumore: müssen gegenüber einer Hormontherapie refraktär sein (z. Aromatasehemmer, Tamoxifen oder Fluvestrant) und zuvor mit mindestens 2 chemotherapeutischen Behandlungen behandelt wurden.
3. HER2-positive und ER- und PR-negative Tumore: müssen mindestens 2 Behandlungsschemata mit mindestens zwei Anti-HER2-Mitteln (z. B. Trastuzumab und Pertuzumab) versagt haben.
4. Triple-negative Tumoren: Müssen andere verfügbare Therapien ausgeschöpft haben, einschließlich vorheriger Behandlung mit einem Taxan und Carboplatin.

Patientinnen mit neu aufgetretenem oder fortschreitendem Brustkrebs mit Metastasen im Gehirn sind förderfähig, vorausgesetzt:

A. Die Hirnmetastasen müssen mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis klinisch stabil sein (ohne Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung durch Bildgebung). b. Muss eine vorherige Strahlentherapie gegen Hirnmetastasen erhalten haben oder für eine Strahlentherapie nicht in Frage kommen c. Es besteht keine Notwendigkeit für Steroide und die Patienten haben seit mindestens 2 Wochen keine Steroide erhalten. d. Kein einzelner Tumor ist größer als 50 mm e. Der Tumor greift nicht auf die Arteria cerebri media/den Sprachmotorstreifen ein f. Wenn chirurgisch debulkiert, muss die Operation geheilt sein und seit der Vollnarkose müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein g. Die Patienten stimmen MRT-Untersuchungen in 3- bis 4-wöchigen Abständen zu, bis bei mindestens 2 bildgebenden Untersuchungen eine Tumorregression nachweisbar ist. In keinem Fall darf das Intervall zwischen MRT-Untersuchungen länger als 3 Monate sein. MRT-Untersuchungen können jederzeit eingeleitet werden, wenn die Patienten neue oder sich deutlich verschlechternde Symptome und/oder die Einführung von Steroiden entwickeln

4. Mindestens 18 Jahre alt und weiblich sein 5. Voraussichtliche Überlebensdauer von mindestens 4 Monaten haben 6. Einen angemessenen Leistungsstatus haben (ECOG 0-1) Patienten mit einem ECOG von 2 dürfen nur mit Genehmigung des Sponsors aufgenommen werden.

7. eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben 8. Für die Expansionskohorten müssen die Patienten außerdem entweder:

1. Tumorhistologie Grad I (gut differenziert) oder Grad II (mäßig differenziert) basierend auf früheren pathologischen Befunden ODER

2. Übereinstimmung mit der SV-BR-1-GM-Zelllinie bei mindestens einem HLA-Typ (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 oder DRB1*13:03)

   Ausschlusskriterien:

   1. Gleichzeitige oder kürzlich erfolgte Chemotherapie, Immuntherapie (außer dem SV-BR-1-GM-Schema) oder Vollnarkose/größere Operation innerhalb von 21 Tagen. Die Patienten müssen sich von allen bekannten oder erwarteten Toxizitäten aus der vorherigen Behandlung erholt haben und eine behandlungsfreie „Washout“-Periode von 3 Wochen vor Beginn dieses Programms durchlaufen haben (8 Wochen für Patienten, die Nitrosoharnstoff oder Mitomycin erhalten). Frühere immunbezogene Toxizität sollte Grad 2 nicht überschritten haben (mit Ausnahme von Endokrinopathie).

   2. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments mit den folgenden Einschränkungen:

      A. 28 Tage für die Strahlentherapie des Beckens. B. 8 Wochen für Hirnmetastasen c. 6 Monate für eine Strahlentherapie der Thoraxregion, die > 30 Gy in 2-Gy-Fraktionen ist.

   3. Toxizität der vorherigen Therapie, die sich nicht auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt hat (mit Ausnahme von Alopezie und Anämie jeden Grades, die keine Transfusionsunterstützung erfordern). Endokrinopathie ist, wenn sie gut behandelt wird, nicht ausschließend und sollte mit einem medizinischen Monitor besprochen werden.
   4. Der Teilnehmer hat sich vor Beginn des Studienmedikaments nicht ausreichend von Toxizitäten und/oder Komplikationen durch chirurgische Eingriffe erholt.
   5. Klinische Überempfindlichkeit in der Anamnese gegen die vorgesehene Kombinations-Immuntherapie, GM-CSF, Interferon, Hefe, Rindfleisch oder andere Komponenten, die bei der Herstellung von SV-BR-1-GM verwendet werden.
   6. Vorgeschichte einer klinischen Überempfindlichkeit gegen eine der für die Kombinationsbehandlung vorgeschlagenen Immuntherapien oder deren Hilfsstoffe.
   7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper, der nicht mit Standardmaßnahmen kontrolliert werden kann (z. B. Antihistaminika und Kortikosteroide) oder bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Retifanlimab oder Bestandteile der Formulierung.
   8. Serumkreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) > 1,5 × ULN ODER < 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutionelle ULN.
   9. Absolute Granulozytenzahl < 1000; Blutplättchen < 100.000; Hämoglobin ≤ 9 g/L.
   10. Bilirubin ≥ 1,5 × ULN, es sei denn, konjugiertes Bilirubin ≤ ULN; alkalische Phosphatase >5x Obergrenze des Normalwerts (ULN); ALT/AST >2x ULN. Bei Patienten mit Lebermetastasen ist ALT/AST >5x ULN ausgeschlossen.
   11. INR oder PT oder aPTT > 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. Hinweis: Siehe die Liste der eingeschränkten Medikamente in Abschnitt 5.9 des Protokolls. Kann keine Alternative gefunden werden, kann der Teilnehmer nicht immatrikuliert werden.
   12. Einnahme von Medikamenten, die in den verbotenen Medikamenten aufgeführt sind (Abschnitt 5.10 des Protokolls).
   13. Proteinurie >1+ bei Urinanalyse oder >1 g/24 Std.
   14. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfers klinisch bedeutsam ist. Screening-korrigiertes QT-Intervall (QTc)-Intervall >480 Millisekunden ist ausgeschlossen (korrigiert durch Fridericia- oder Bazett-Formel). Für den Fall, dass eine einzelne QTc >480 Millisekunden beträgt, kann sich der Teilnehmer anmelden, wenn die durchschnittliche QTc für die 3 EKGs <480 Millisekunden beträgt.

   16. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF, bestimmt durch Herzecho oder MUGA-Scan) unterhalb der normalen Grenzen des spezifischen Testbereichs der Einrichtung.

   17. Herzerkrankung im Stadium 3 oder 4 der New York Heart Association. 18. Ein Perikarderguss mittleren Schweregrades oder schlimmer. 19. Symptomatischer Pleuraerguss oder Aszites. Ein Teilnehmer, der nach der Behandlung dieser Erkrankungen (einschließlich therapeutischer Thorako- oder Parazentese) klinisch stabil ist, ist teilnahmeberechtigt.

   20. Jede Frau im gebärfähigen Alter (d. h. die innerhalb des letzten Jahres einen Menstruationszyklus hatte und nicht chirurgisch sterilisiert wurde), es sei denn, sie stimmt zu, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft während der Studie zu vermeiden (mit mindestens 99 %iger Sicherheit, siehe Anhang A für zulässige Methoden) und innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweist.

   21. Männer müssen unfruchtbar gewesen sein oder sollten, wenn sie potenziell fruchtbar/reproduktionsfähig waren, geeignete Vorkehrungen treffen, um die Zeugung eines Kindes für die Dauer der Studie zu vermeiden.

   22. Frauen, die schwanger sind oder stillen. 23. Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder andere maligne Erkrankung in der Anamnese innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Carcinoma in situ des Zervix oder andere nicht-invasive oder indolente bösartige Erkrankungen oder Krebserkrankungen, von denen der Teilnehmer seit > 1 Jahr krankheitsfrei ist, nach einer Behandlung mit kurativer Absicht.

   24. Patienten, die HIV-positiv sind (nach Selbstauskunft) oder klinische oder Labormerkmale aufweisen, die auf AIDS hinweisen.

   25. Haben Sie eine Diagnose von Immunschwäche oder erhalten Sie eine chronische systemische Steroidtherapie (Dosen von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   25. Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation. 26. Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist erlaubt.

   27. Patienten mit Colitis in der Vorgeschichte. 28. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die systemische Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.

   29. Bekannte aktive HBA-, HBV- oder HCV-Infektion, definiert durch erhöhte Transaminasen mit der folgenden Serologie: Positivität für HAV-IgM-Antikörper, Anti-HCV-, Anti-HBc-IgG oder -IgM oder HBsAg (ohne vorherige Immunisierung).

   30. Aktive Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern.

A. Jede Antibiotikatherapie innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung muss aufgezeichnet werden 31. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB; Bacillus tuberculosis). 32. Patienten mit schwerer psychiatrischer (z. B. Schizophrenie, bipolarer oder Borderline-Persönlichkeitsstörung) oder anderen klinisch fortschreitenden schwerwiegenden medizinischen Problemen, sofern dies nicht vom Prüfarzt in Absprache mit dem medizinischen Monitor genehmigt wurde.

33. Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Influenza-Impfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

34. Patienten dürfen nicht an einer gleichzeitigen klinischen Studie teilnehmen, es sei denn, der Prüfarzt hat dies genehmigt.