Estudo de combinação de SV-BR-1-GM com retifanlimabe

Critério de inclusão:

1. Ter confirmação histológica de câncer de mama com lesões recorrentes e/ou metastáticas, de acordo com o local da investigação, e ter falhado na terapia anterior.

2. Pacientes com doença persistente e recorrência local não devem ser passíveis de tratamento local.

3. Para pacientes com doença metastática:

1. Tumores de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) positivo e receptor de estrogênio (ER) ou receptor de progesterona (PR) positivo: devem ser refratários à terapia hormonal (por exemplo, inibidor de aromatase, tamoxifeno ou fluvestrant) e previamente tratados com pelo menos 2 regimes incluindo pelo menos pelo menos dois agentes anti-HER2 (por exemplo, trastuzumabe e pertuzumabe).
2. Tumores HER2 negativos e ER ou PR positivos: devem ser refratários à terapia hormonal (p. inibidor de aromatase, tamoxifeno ou fluvestrant) e previamente tratados com pelo menos 2 esquemas contendo quimioterapia.
3. Tumores HER2 positivos e ER e PR negativos: devem ter falhado em pelo menos 2 regimes, incluindo pelo menos dois agentes anti-HER2 (por exemplo, trastuzumabe e pertuzumabe).
4. Tumores Triplo Negativo: Deve ter esgotado outras terapias disponíveis, incluindo tratamento prévio com um taxano e carboplatina.

Pacientes com câncer de mama novo ou progressivo metastático para o cérebro serão elegíveis desde que:

a. As metástases cerebrais devem estar clinicamente estáveis ​​(sem evidência de doença progressiva por imagem) por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose b. Deve ter recebido radioterapia prévia para metástases cerebrais ou ser inelegível para radioterapia c. Não há necessidade de esteróides e os pacientes não tomam esteróides por pelo menos 2 semanas d. Nenhum tamanho de tumor individual é >50 mm e. O tumor não está afetando a artéria cerebral média/faixa motora da fala f. Se o volume for removido cirurgicamente, deve estar curado da cirurgia e pelo menos 3 semanas se passaram desde a anestesia geral g. Os pacientes consentem com estudos de ressonância magnética em intervalos de 3-4 semanas até evidência de regressão do tumor em pelo menos 2 estudos de imagem. Em nenhum caso, o intervalo entre os estudos de ressonância magnética será superior a 3 meses. Estudos de ressonância magnética podem ser introduzidos a qualquer momento, caso os pacientes desenvolvam sintomas novos ou claramente agravados e/ou introdução de esteróides

4. Ter 18 anos ou mais e ser do sexo feminino 5. Ter expectativa de sobrevida de pelo menos 4 meses 6. Ter um status de desempenho adequado (ECOG 0-1) Os pacientes com ECOG de 2 podem ser admitidos apenas com a aprovação do Patrocinador.

7. Forneceram consentimento informado por escrito 8. Para as coortes de Expansão, os pacientes também devem ter:

1. Histologia tumoral de grau I (bem diferenciado) ou grau II (moderadamente diferenciado) com base em achados patológicos anteriores OU

2. Corresponde à linha celular SV-BR-1-GM pelo menos em um tipo HLA (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 ou DRB1*13:03)

   Critério de exclusão:

   1. Quimioterapia concomitante ou recente, imunoterapia (exceto o regime SV-BR-1-GM) ou anestesia geral/cirurgia de grande porte em 21 dias. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades conhecidas ou esperadas do tratamento anterior e passado por um período de "washout" sem tratamento de 3 semanas antes de iniciar este programa (8 semanas para pacientes recebendo nitrosourea ou mitomicina). Toxicidade imunológica anterior não deve ter excedido Grau 2 (com exceção de endocrinopatia).

   2. Radioterapia dentro de 14 dias da primeira dose do tratamento do estudo com as seguintes ressalvas:

      a. 28 dias para radioterapia pélvica. b. 8 semanas para metástases cerebrais c. 6 meses para radioterapia na região torácica > 30 Gy em frações de 2 Gy.

   3. Toxicidade da terapia anterior que não recuperou para ≤ Grau 1 ou basal (com exceção de qualquer grau de alopecia e anemia que não requeira suporte transfusional). A endocrinopatia, se bem tratada, não é excludente e deve ser discutida com o acompanhamento médico.
   4. O participante não se recuperou adequadamente de toxicidades e/ou complicações da intervenção cirúrgica antes de iniciar o medicamento do estudo.
   5. História de hipersensibilidade clínica à imunoterapia combinada designada, GM-CSF, Interferon, levedura, carne bovina ou a qualquer componente usado na preparação de SV-BR-1-GM.
   6. História de hipersensibilidade clínica a qualquer uma das imunoterapias propostas para tratamento combinado ou seus excipientes.
   7. Hipersensibilidade conhecida a outro anticorpo monoclonal que não pode ser controlada com medidas padrão (por exemplo, anti-histamínicos e corticosteróides) ou alergia conhecida ou hipersensibilidade a qualquer componente de retifanlimabe ou componentes da formulação.
   8. Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) >1,5 × LSN OU <30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional.
   9. Contagem absoluta de granulócitos <1000; plaquetas <100.000; hemoglobina ≤ 9 g/L.
   10. Bilirrubina ≥ 1,5 × LSN, a menos que bilirrubina conjugada ≤ LSN; fosfatase alcalina >5x limite superior do normal (LSN); ALT/AST >2x LSN. Para pacientes com metástases hepáticas, ALT/AST >5x LSN é excludente.
   11. INR ou PT ou aPTT > 1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes. Observação: consulte a lista de medicamentos restritos na seção 5.9 do protocolo. Se não for encontrada uma alternativa, o participante não poderá ser inscrito.
   12. Receber qualquer medicação listada na medicação proibida (seção 5.10 do protocolo).
   13. Proteinúria >1+ no exame de urina ou >1 g/24h.
   14. História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo. O intervalo QT corrigido por triagem (QTc) >480 milissegundos é excluído (corrigido pela fórmula de Fridericia ou Bazett). No caso de um único QTc ser >480 milissegundos, o participante pode se inscrever se o QTc médio para os 3 ECGs for <480 milissegundos.

   16. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF conforme determinado por eco cardíaco ou varredura MUGA) abaixo dos limites normais da faixa de teste específica das instituições.

   17. Doença cardíaca estágio 3 ou 4 da New York Heart Association. 18. Um derrame pericárdico de gravidade moderada ou pior. 19. Derrame pleural sintomático ou ascite. Um participante que esteja clinicamente estável após o tratamento para essas condições (incluindo toraco- ou paracentese terapêutica) é elegível.

   20. Qualquer mulher com potencial para engravidar (ou seja, teve um ciclo menstrual no último ano e não foi esterilizada cirurgicamente), a menos que ela: concorde em tomar as precauções apropriadas para evitar engravidar durante o estudo (com pelo menos 99% de certeza, consulte o Apêndice A para métodos permitidos) e tem um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento.

   21. Os homens devem ser estéreis ou, se forem potencialmente férteis/reprodutivamente competentes, devem tomar as devidas precauções para evitar a paternidade durante o estudo.

   22. Mulheres grávidas ou amamentando. 23. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo, ou história de outra malignidade dentro de 3 anos da entrada no estudo, com exceção de carcinoma basocelular curado ou carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ da colo do útero, ou outra malignidade não invasiva ou indolente, ou cânceres dos quais o participante está livre de doença por > 1 ano, após tratamento com intenção curativa.

   24. Pacientes HIV positivos (por autorrelato) ou com características clínicas ou laboratoriais indicativas de AIDS.

   25. Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (doses superiores a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   25. Fez um transplante alogênico de tecido/órgão sólido. 26. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) é permitida.

   27. Pacientes com histórico de colite. 28. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides sistêmicos ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.

   29. Infecção HBA, HBV ou HCV ativa conhecida, definida por transaminases elevadas com a seguinte sorologia: positividade para anticorpo HAV IgM, anti-HCV, anti-HBc IgG ou IgM ou HBsAg (na ausência de imunização prévia).

   30. Infecções ativas que requerem terapia sistêmica.

a. Toda antibioticoterapia dentro de 28 dias após o início do tratamento deve ser registrada 31. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (TB; Bacillus tuberculosis). 32. Pacientes com transtornos psiquiátricos graves (por exemplo, esquizofrenia, bipolar ou transtorno de personalidade limítrofe) ou outros problemas médicos clinicamente progressivos, a menos que aprovado pelo investigador em consulta com o monitor médico.

33. Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias do início planejado do medicamento do estudo. Observação: exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora/zóster, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

34. Os pacientes não podem estar em um ensaio clínico simultâneo, a menos que aprovado pelo Investigador.