Az SV-BR-1-GM és a Retifanlimab kombinációs vizsgálata

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt emlőrák visszatérő és/vagy metasztatikus elváltozásokkal a vizsgálati hely szerint, és a korábbi terápia sikertelen volt.

2. A tartósan fennálló betegségben szenvedő és lokálisan kiújuló betegeket nem szabad helyi kezelésnek alávetni.

3. Áttétes betegségben szenvedő betegek:

1. Humán epidermális növekedési faktor 2 (HER2) pozitív és ösztrogén receptor (ER) vagy progeszteron receptor (PR) pozitív daganatok: ellenállónak kell lenniük a hormonterápiával (pl. aromatáz inhibitor, tamoxifen vagy fluvestrant), és korábban legalább 2 kezelési sémával kell kezelni, beleértve a legalább két anti-HER2 szer (pl. trastuzumab és pertuzumab).
2. HER2-negatív és ER- vagy PR-pozitív daganatok: rezisztensnek kell lenniük a hormonterápiára (pl. aromatáz inhibitor, tamoxifen vagy fluvestrant) és korábban legalább 2 kemoterápiát tartalmazó sémával kezelték.
3. HER2-pozitív és ER- és PR-negatív daganatok: legalább 2 kezelési rendnek sikertelennek kell lennie, beleértve legalább két HER2-ellenes szert (pl. trastuzumab és pertuzumab).
4. Háromszoros negatív daganatok: kimerítette a többi rendelkezésre álló terápiát, beleértve a taxánnal és karboplatinnal végzett előzetes kezelést.

Az agyban áttétes új vagy progresszív emlőrákban szenvedő betegek jogosultak a következőkre:

a. Az agyi metasztázisoknak klinikailag stabilnak kell lenniük (progresszív betegség képalkotó bizonyítéka nélkül) legalább 4 hétig az első adag beadása előtt b. Előzetesen sugárterápiában részesült agyi áttétek miatt, vagy nem jogosult sugárkezelésre c. Nincs szükség szteroidokra, és a betegek legalább 2 hete nem kaptak szteroidot d. Egyetlen tumor mérete sem haladja meg az 50 mm-t e. A daganat nem érinti a középső agyi artériát/beszédmotoros csíkot f. Ha sebészetileg debulált, meg kell gyógyulni a műtétből és legalább 3 hét telt el az általános érzéstelenítés óta g. A betegek beleegyeznek az MRI-vizsgálatokba 3-4 hetes időközönként mindaddig, amíg legalább 2 képalkotó vizsgálat során bizonyítékot nem kapnak a tumor regressziójára. Az MRI-vizsgálatok közötti intervallum semmi esetre sem lehet hosszabb 3 hónapnál. Az MRI-vizsgálatok bármikor megkezdhetők, ha a betegeknél új vagy egyértelműen súlyosbodó tünetek jelentkeznek és/vagy szteroid kezelést kezdenek

4. Legyen 18 éves vagy idősebb és nő 5. Várhatóan legalább 4 hónapos túlélés 6. Megfelelő teljesítőképességgel rendelkezik (ECOG 0-1) A 2-es ECOG-val rendelkező betegek csak a szponzor jóváhagyásával vehetők fel.

7. írásos beleegyezését adta 8. A bővítési csoportok esetében a betegeknek rendelkezniük kell a következők egyikével:

1. Grade I-es (jól differenciált) vagy II-es fokozatú (mérsékelten differenciált) tumorszövettan korábbi patológiás leletek alapján VAGY

2. Egyezzen meg az SV-BR-1-GM sejtvonallal legalább egy HLA-típusnál (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 vagy DRB1*13:03)

   Kizárási kritériumok:

   1. Egyidejű vagy közelmúltban végzett kemoterápia, immunterápia (kivéve az SV-BR-1-GM kezelési rendet) vagy általános érzéstelenítés/nagy műtét 21 napon belül. A betegeknek fel kell gyógyulniuk az előző kezelésből származó összes ismert vagy várható toxicitásból, és át kell esniük egy 3 hetes kezelés nélküli „kimosási” időszakon a program megkezdése előtt (nitrozoureát vagy mitomicint kapó betegek esetében 8 hét). A korábbi immunrendszeri toxicitás nem haladhatja meg a 2. fokozatot (az endokrinopátia kivételével).

   2. Sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagját követő 14 napon belül, a következő figyelmeztetésekkel:

      a. 28 nap kismedencei radioterápia esetén. b. 8 hét agyi áttétek esetén c. 6 hónap a mellkasi régió sugárkezelése esetén, amely > 30 Gy 2 Gy-os frakciókban.

   3. Korábbi kezelés toxicitása, amely nem állt helyre ≤ 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre (kivéve bármilyen fokú alopecia és vérszegénység, amely nem igényel transzfúziós támogatást). Az endokrinopátia, ha jól kezelik, nem kizáró ok, ezért orvosi monitorral kell megbeszélni.
   4. A résztvevő nem gyógyult fel megfelelően a toxicitásból és/vagy a sebészeti beavatkozás okozta szövődményekből a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
   5. Az anamnézisben szereplő klinikai túlérzékenység a kijelölt kombinált immunterápiával, GM-CSF-fel, interferonnal, élesztővel, marhahússal vagy az SV-BR-1-GM készítéséhez használt bármely összetevővel szemben.
   6. Klinikai túlérzékenység a kórtörténetben a kombinált kezelésre javasolt immunterápiák bármelyikével vagy segédanyagaival szemben.
   7. Más monoklonális antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység, amely nem szabályozható standard intézkedésekkel (például antihisztaminok és kortikoszteroidok), vagy ismert allergia vagy túlérzékenység a retifanlimab vagy a készítmény bármely összetevőjével szemben.
   8. Szérum kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) (GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) >1,5 × ULN VAGY <30 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknek kreatininszintje >1,5 × intézményi ULN.
   9. Abszolút granulocitaszám <1000; vérlemezkék <100 000; hemoglobin ≤ 9 g/l.
   10. Bilirubin ≥ 1,5 × ULN, kivéve, ha a konjugált bilirubin ≤ ULN; alkalikus foszfatáz > 5x a normál felső határ (ULN); ALT/AST > 2x ULN. A májmetasztázisban szenvedő betegeknél az ALT/AST > 5x ULN kizárás.
   11. INR vagy PT vagy aPTT > 1,5 × ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. Megjegyzés: Lásd a korlátozott gyógyszerek listáját a protokoll 5.9 szakaszában. Ha nem található alternatíva, a résztvevő nem regisztrálható.
   12. A tiltott gyógyszeres kezelésben szereplő bármely gyógyszer átvétele (a jegyzőkönyv 5.10. pontja).
   13. Proteinuria >1+ vizeletvizsgálatkor vagy >1 gm/24 óra.
   14. Rendellenes elektrokardiogram (EKG) anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős. A szűréssel korrigált QT-intervallum (QTc) >480 milliszekundum kizárt (Fridericia vagy Bazett képlettel korrigálva). Abban az esetben, ha egyetlen QTc > 480 ezredmásodperc, a résztvevő akkor jelentkezhet be, ha a 3 EKG átlagos QTc-je <480 ezredmásodperc.

   16. A bal kamrai ejekciós frakció (szívvisszhanggal vagy MUGA-vizsgálattal meghatározott LVEF) az intézmény specifikus vizsgálati tartományának normál határa alatt.

   17. New York Heart Association 3. vagy 4. stádiumú szívbetegség. 18. Közepesen súlyos vagy még rosszabb szívburok folyadékgyülem. 19. Tünetekkel járó pleurális folyadékgyülem vagy ascites. Az a résztvevő jogosult, aki klinikailag stabil az ilyen állapotok kezelését követően (beleértve a terápiás thoraco- vagy paracentézist is).

   20. Bármely fogamzóképes nő (azaz ha menstruációs ciklusa volt az elmúlt évben, és nem sterilizálták műtéti úton), kivéve, ha: beleegyezik, hogy megfelelő óvintézkedéseket tegyen a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat során (legalább 99%-os biztonsággal, lásd a függeléket A az engedélyezett módszerekhez), és negatív szérum terhességi tesztet mutat a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül.

   21. A férfiaknak sterileknek kell lenniük, vagy ha potenciálisan termékenyek/reproduktívak voltak, megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük, hogy elkerüljék a gyermeknemzést a vizsgálat időtartama alatt.

   22. Terhes vagy szoptató nők. 23. További ismert, előrehaladó vagy aktív kezelést igénylő rosszindulatú daganat, vagy más rosszindulatú daganat a kórtörténetben a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül, kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómát, felületes húgyhólyagrákot, prosztata intraepiteliális neoplazmát, in situ karcinómát. méhnyak, vagy más nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganat, vagy olyan rák, amelytől a résztvevő több mint 1 évig betegségmentes volt, gyógyító szándékú kezelést követően.

   24. HIV-pozitív (önbevallás alapján) vagy AIDS-re utaló klinikai vagy laboratóriumi tünetekkel rendelkező betegek.

   25. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens dózis) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.

   25. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át. 26. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) megengedett.

   27. Betegek, akiknek anamnézisében vastagbélgyulladás szerepel. 28. A kórelőzményében (nem fertőző) tüdőgyulladás szerepel, amely szisztémás szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség.

   29. Ismert aktív HBA-, HBV- vagy HCV-fertőzés, megemelkedett transzaminázok alapján, a következő szerológiával: pozitivitás HAV IgM antitestre, anti-HCV, anti-HBc IgG vagy IgM, vagy HBsAg (előzetes immunizálás hiányában).

   30. Aktív fertőzések, amelyek szisztémás terápiát igényelnek.

a. A kezelés megkezdését követő 28 napon belül minden antibiotikum-terápiát fel kell jegyezni 31. Ismert aktív tuberkulózis (TB; Bacillus tuberculosis) anamnézisében. 32. Súlyos pszichiátriai (pl. skizofrénia, bipoláris vagy borderline személyiségzavar) vagy egyéb klinikailag progresszív súlyos egészségügyi problémában szenvedő betegek, kivéve, ha a vizsgáló az orvosi monitorral egyeztetve ezt jóváhagyta.

33. Élő vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer tervezett kezdetétől számított 28 napon belül. Megjegyzés: az élő vakcinák közé tartoznak többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő/zoster, sárgaláz, veszettség, BCG és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

34. A betegek nem vehetnek részt egyidejű klinikai vizsgálatban, kivéve, ha a vizsgáló jóváhagyja.