Kombinovaná studie SV-BR-1-GM s retifanlimabem

Kritéria pro zařazení:

1. Mít histologicky potvrzený karcinom prsu s recidivujícími a/nebo metastatickými lézemi podle vyšetřovaného místa a selhala předchozí terapie.

2. Pacienti s přetrvávajícím onemocněním a lokální recidivou nesmí být přístupní lokální léčbě.

3. Pro pacienty s metastatickým onemocněním:

1. Nádory pozitivní na lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2) a pozitivní na estrogenový receptor (ER) nebo progesteronový receptor (PR): musí být odolné vůči hormonální terapii (např. inhibitor aromatázy, tamoxifen nebo fluvestrant) a předtím léčeny alespoň 2 režimy včetně alespoň dvě anti-HER2 činidla (např. trastuzumab a pertuzumab).
2. HER2 negativní a buď ER nebo PR pozitivní nádory: musí být refrakterní na hormonální terapii (např. inhibitor aromatázy, tamoxifen nebo fluvestrant) a předtím léčeni alespoň 2 režimy obsahujícími chemoterapii.
3. HER2 pozitivní a ER a PR negativní nádory: musí selhat alespoň 2 režimy zahrnující alespoň dvě anti-HER2 činidla (např. trastuzumab a pertuzumab).
4. Triple negativní tumory: Musí vyčerpat další dostupné terapie včetně předchozí léčby taxanem a karboplatinou.

Pacienti s novým nebo progresivním karcinomem prsu metastázujícím do mozku budou způsobilí za předpokladu, že:

A. Mozkové metastázy musí být klinicky stabilní (bez důkazu progresivního onemocnění zobrazením) alespoň 4 týdny před první dávkou. Musí mít předchozí radiační terapii pro mozkové metastázy nebo být nezpůsobilý pro radiační terapii c. Steroidy nejsou potřeba a pacienti neměli steroidy alespoň 2 týdny d. Velikost žádného jednotlivého nádoru není >50 mm e. Nádor nenaráží na střední cerebrální arterii/proužek řeči a motoru f. Pokud je chirurgicky zbavena objemu, musí být zhojena po operaci a od celkové anestezie uplynuly alespoň 3 týdny. Pacienti souhlasí se studiemi MRI v 3-4týdenních intervalech, dokud se neprokáže regrese nádoru na alespoň 2 zobrazovacích studiích. V žádném případě nebude interval mezi studiemi MRI delší než 3 měsíce. Studie MRI mohou být zahájeny kdykoli, pokud se u pacientů rozvinou nové nebo zřetelně se zhoršující příznaky a/nebo zavedení steroidů

4. Být starší 18 let a být žena 5. Mít očekávané přežití alespoň 4 měsíce 6. Mít adekvátní výkonnostní stav (ECOG 0-1) Pacienti s ECOG 2 mohou být přijati pouze se souhlasem sponzora.

7. Poskytli písemný informovaný souhlas 8. U kohort expanze musí mít pacienti také:

1. Histologie nádoru I. stupně (dobře diferencovaný) nebo II. stupně (středně diferencovaný) na základě předchozích patologických nálezů NEBO

2. Porovnejte buněčnou linii SV-BR-1-GM alespoň u jednoho typu HLA (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 nebo DRB1*13:03)

   Kritéria vyloučení:

   1. Současná nebo nedávná chemoterapie, imunoterapie (kromě režimu SV-BR-1-GM) nebo celková anestezie/velký chirurgický výkon do 21 dnů. Pacienti se musí zotavit ze všech známých nebo očekávaných toxicit z předchozí léčby a projít obdobím „vymytí“ bez léčby v délce 3 týdnů před zahájením tohoto programu (8 týdnů u pacientů užívajících nitrosomočovinu nebo mitomycin). Předchozí toxicita související s imunitou by neměla překročit stupeň 2 (s výjimkou endokrinopatie).

   2. Radioterapie do 14 dnů od první dávky studijní léčby s následujícími upozorněními:

      A. 28 dní na radioterapii pánve. b. 8 týdnů pro mozkové metastázy c. 6 měsíců pro radioterapii hrudní oblasti, která je > 30 Gy ve 2 Gy frakcích.

   3. Toxicita předchozí terapie, která se nevrátila na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu (s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie a anémie nevyžadujících transfuzní podporu). Endokrinopatie, pokud je dobře léčena, není vyloučena a měla by být prodiskutována s lékařem.
   4. Před zahájením studie se účastník dostatečně nezotavil z toxicit a/nebo komplikací po chirurgickém zákroku.
   5. Anamnéza klinické přecitlivělosti na určenou kombinovanou imunoterapii, GM-CSF, interferon, kvasnice, hovězí maso nebo na jakékoli složky použité při přípravě SV-BR-1-GM.
   6. Anamnéza klinické přecitlivělosti na kteroukoli z imunoterapií navržených pro kombinovanou léčbu nebo jejich pomocné látky.
   7. Známá přecitlivělost na jinou monoklonální protilátku, kterou nelze kontrolovat standardními opatřeními (např. antihistaminika a kortikosteroidy), nebo známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku retifanlimabu nebo složky lékové formy.
   8. Sérový kreatinin NEBO Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) >1,5 × ULN NEBO <30 ml/min pro účastníky s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN.
   9. Absolutní počet granulocytů <1000; krevní destičky <100 000; hemoglobin ≤ 9 g/l.
   10. Bilirubin ≥ 1,5 × ULN, pokud konjugovaný bilirubin ≤ ULN; alkalická fosfatáza >5x horní hranice normálu (ULN); ALT/AST >2x ULN. U pacientů s metastázami v játrech je ALT/AST >5x ULN vylučující.
   11. INR nebo PT nebo aPTT > 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií. Poznámka: Viz seznam omezených léků v části protokolu 5.9. Pokud se nenajde alternativa, nelze účastníka přihlásit.
   12. Příjem jakýchkoli léků uvedených v zakázaných medikamentech (část 5.10 protokolu).
   13. Proteinurie >1+ při analýze moči nebo >1g/24h.
   14. Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný. Screeningový korigovaný interval QT (QTc) > 480 milisekund je vyloučen (korigován podle Fridericia nebo Bazettova vzorce). V případě, že jedno QTc je > 480 milisekund, účastník se může zaregistrovat, pokud je průměrné QTc pro 3 EKG < 480 milisekund.

   16. Ejekční frakce levé komory (LVEF, jak je stanoveno srdečním echem nebo MUGA skenem) pod normálními limity specifického testovacího rozsahu dané instituce.

   17. Srdeční onemocnění stadia 3 nebo 4 New York Heart Association. 18. Perikardiální výpotek střední závažnosti nebo horší. 19. Symptomatický pleurální výpotek nebo ascites. Účastník, který je klinicky stabilní po léčbě těchto stavů (včetně terapeutické torako- nebo paracentézy), je způsobilý.

   20. Jakákoli žena ve fertilním věku (tj. měla v posledním roce menstruační cyklus a nebyla chirurgicky sterilizována), pokud: souhlasí s tím, že přijme vhodná opatření, aby během studie neotěhotněla (s alespoň 99% jistotou, viz příloha A pro povolené metody) a má negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby.

   21. Muži musí být sterilní nebo, pokud byli potenciálně plodní/reprodukční způsobilí, měli by přijmout vhodná opatření, aby se po dobu trvání studie vyhnuli otci dítěte.

   22. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. 23. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, nebo jiná malignita v anamnéze do 3 let od vstupu do studie, s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jiné neinvazivní nebo indolentní malignity nebo rakoviny, u kterých byl účastník bez onemocnění déle než 1 rok, po léčbě s léčebným záměrem.

   24. Pacienti, kteří jsou HIV pozitivní (na základě vlastního hlášení) nebo mají klinické nebo laboratorní příznaky svědčící pro AIDS.

   25. Mít diagnózu imunodeficience nebo užívat chronickou systémovou léčbu steroidy (dávky přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

   25. Prodělal alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu. 26. Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) je povolena.

   27. Pacienti s kolitidou v anamnéze. 28. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala systémové steroidy, nebo současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.

   29. Známá aktivní infekce HBA, HBV nebo HCV, jak je definována zvýšenými transaminázami s následující sérologií: pozitivita na protilátky HAV IgM, anti-HCV, anti-HBc IgG nebo IgM nebo HBsAg (při absenci předchozí imunizace).

   30. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.

A. Veškerá antibiotická terapie do 28 dnů od zahájení léčby musí být zaznamenána 31. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB; Bacillus tuberculosis). 32. Pacienti se závažnými psychiatrickými (např. schizofrenií, bipolární poruchou nebo hraniční poruchou osobnosti) nebo jinými klinicky progresivními závažnými zdravotními problémy, pokud to neschválí zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem.

33. Obdržel živou vakcínu do 28 dnů od plánovaného zahájení podávání studovaného léku. Poznámka: příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

34. Pacienti se nesmí účastnit souběžného klinického hodnocení, pokud to neschválí zkoušející.