Комбинированное исследование SV-BR-1-GM с ретифанлимабом

Критерии включения:

1. Иметь гистологическое подтверждение рака молочной железы с рецидивирующими и/или метастатическими поражениями в соответствии с местом исследования и неэффективностью предшествующей терапии.

2. Пациенты с персистирующим заболеванием и местным рецидивом не должны поддаваться местному лечению.

3. Для пациентов с метастазами:

1. Положительные по эпидермальному фактору роста 2 (HER2) и положительные по рецептору эстрогена (ER) или рецептору прогестерона (PR) опухоли: должны быть резистентны к гормональной терапии (например, ингибиторам ароматазы, тамоксифену или флувестранту) и ранее лечились по крайней мере 2 схемами, включая как минимум два анти-HER2 агента (например, трастузумаб и пертузумаб).
2. HER2-отрицательные и ER- или PR-положительные опухоли: должны быть устойчивы к гормональной терапии (например, ингибитором ароматазы, тамоксифеном или флувестрантом) и ранее получавших как минимум 2 химиотерапевтических режима.
3. HER2-положительные и ER- и PR-отрицательные опухоли: должны быть неудачными по крайней мере 2 схемы, включающие по крайней мере два анти-HER2 агента (например, трастузумаб и пертузумаб).
4. Трижды негативные опухоли: должны быть исчерпаны другие доступные методы лечения, включая предшествующее лечение таксаном и карбоплатином.

Пациенты с новым или прогрессирующим раком молочной железы с метастазами в головной мозг будут иметь право на участие при условии, что:

а. Метастазы в головной мозг должны быть клинически стабильными (без признаков прогрессирования заболевания по данным визуализации) в течение как минимум 4 недель до введения первой дозы b. Должен пройти предыдущую лучевую терапию по поводу метастазов в головной мозг или не иметь права на лучевую терапию c. Нет необходимости в стероидах, и пациенты не принимали стероиды в течение как минимум 2 недель d. Размер отдельной опухоли не превышает 50 мм e. Опухоль не поражает среднюю мозговую артерию/речедвигательную полосу f. При хирургическом удалении опухоли необходимо восстановиться после операции и прошло не менее 3 недель после общей анестезии. g. Пациенты соглашаются на МРТ-исследования с интервалом в 3-4 недели до тех пор, пока не будут получены доказательства регрессии опухоли по крайней мере в 2 исследованиях изображений. Ни в коем случае интервал между МРТ-исследованиями не будет превышать 3 мес. МРТ-исследования могут быть назначены в любое время в случае появления у пациентов новых или явно ухудшающихся симптомов и/или введения стероидов.

4. Быть в возрасте 18 лет и старше и иметь женский пол 5. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 4 месяцев 6. Иметь адекватный рабочий статус (ECOG 0-1) Пациенты с ECOG 2 могут быть госпитализированы только с одобрения Спонсора.

7. Дали письменное информированное согласие 8. Для когорт расширения пациенты также должны иметь:

1. Гистология опухоли I степени (хорошо дифференцированная) или II степени (умеренно дифференцированная) на основании предшествующих патологических данных ИЛИ

2. Совпадение с клеточной линией SV-BR-1-GM по крайней мере по одному типу HLA (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 или DRB1*13:03)

   Критерий исключения:

   1. Сопутствующая или недавняя химиотерапия, иммунотерапия (кроме схемы SV-BR-1-GM) или общая анестезия/большая операция в течение 21 дня. Пациенты должны оправиться от всех известных или ожидаемых токсических эффектов предыдущего лечения и пройти безлечебный период «вымывания» продолжительностью 3 недели до начала этой программы (8 недель для пациентов, получающих нитромочевину или митомицин). Предшествующая иммунная токсичность не должна была превышать 2 степени (за исключением эндокринопатии).

   2. Лучевая терапия в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата со следующими оговорками:

      а. 28 дней для лучевой терапии таза. б. 8 недель для метастазов в головной мозг c. 6 месяцев для лучевой терапии грудной области > 30 Гр фракциями по 2 Гр.

   3. Токсичность предыдущей терапии, которая не восстановилась до ≤ степени 1 или исходного уровня (за исключением любой степени алопеции и анемии, не требующих поддержки переливанием крови). Эндокринопатия, если ее хорошо лечить, не является исключением и должна обсуждаться с медицинским наблюдателем.
   4. Участник не оправился адекватно от токсичности и/или осложнений после хирургического вмешательства до начала приема исследуемого препарата.
   5. История клинической гиперчувствительности к назначенной комбинированной иммунотерапии, GM-CSF, интерферону, дрожжам, говядине или к любым компонентам, использованным в препарате SV-BR-1-GM.
   6. История клинической гиперчувствительности к любому из иммунотерапевтических средств, предложенных для комбинированного лечения, или их вспомогательным веществам.
   7. Известная гиперчувствительность к другому моноклональному антителу, которую нельзя контролировать стандартными мерами (например, антигистаминными препаратами и кортикостероидами), или известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту ретифанлимаба или компонентам препарата.
   8. Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (КК) (СКФ также может использоваться вместо креатинина или КК) >1,5 × ВГН ИЛИ <30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения.
   9. Абсолютное количество гранулоцитов <1000; тромбоциты <100 000; гемоглобин ≤ 9 г/л.
   10. Билирубин ≥ 1,5 × ВГН, если конъюгированный билирубин ≤ ВГН; щелочная фосфатаза более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН); АЛТ/АСТ >2x ВГН. Для пациентов с метастазами в печень АЛТ/АСТ >5x ВГН является исключением.
   11. МНО или ПВ или АЧТВ > 1,5 × ВГН, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов. Примечание. См. список запрещенных препаратов в разделе 5.9 протокола. Если альтернатива не найдена, участник не может быть зачислен.
   12. Прием любых лекарств, перечисленных в запрещенных лекарствах (раздел 5.10 протокола).
   13. Протеинурия >1+ в анализе мочи или >1 г/24 часа.
   14. Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение. Скорректированный при скрининге интервал QT (QTc) интервал >480 мс исключается (с поправкой по формуле Фридериции или Базетта). В случае, если один QTc составляет> 480 миллисекунд, участник может зарегистрироваться, если средний QTc для 3 ЭКГ составляет <480 миллисекунд.

   16. Фракция выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, определяемая с помощью эхокардиографии или сканирования MUGA) ниже нормальных пределов определенного диапазона тестирования учреждения.

   17. Сердечная недостаточность стадии 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. 18. Перикардиальный выпот средней степени тяжести или хуже. 19. Симптоматический плеврит или асцит. Участник, который клинически стабилен после лечения этих состояний (включая терапевтический торако- или парацентез), имеет право на участие.

   20. Любая женщина детородного возраста (т. е. у которой был менструальный цикл в течение последнего года и она не подвергалась хирургической стерилизации), если только она: не согласится принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности во время исследования (с вероятностью не менее 99%, см. Приложение). A для разрешенных методов) и имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения.

   21. Мужчины должны быть бесплодны или, если они потенциально детородны/детоспособны, должны принимать соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать рождения ребенка на время исследования.

   22. Беременные или кормящие женщины. 23. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения, или другое злокачественное новообразование в анамнезе в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, интраэпителиального новообразования предстательной железы, рака in situ шейки матки, или другое неинвазивное или латентное злокачественное новообразование, или рак, от которого участница не заболевала в течение > 1 года, после лечения с целью излечения.

   24. ВИЧ-положительные пациенты (по самоотчетам) или имеющие клинические или лабораторные признаки, указывающие на СПИД.

   25. Имеют диагноз иммунодефицита или получают постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   25. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/параллельных органов. 26. Имеют активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) разрешена.

   27. Пациенты с колитами в анамнезе. 28. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший системных стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.

   29. Известная активная инфекция HBA, HBV или HCV, определяемая по повышенным трансаминазам со следующей серологией: положительный результат на антитела HAV IgM, анти-HCV, анти-HBc IgG или IgM или HBsAg (при отсутствии предшествующей иммунизации).

   30. Активные инфекции, требующие системной терапии.

а. Вся антибактериальная терапия в течение 28 дней после начала лечения должна быть зарегистрирована 31. Имеет известный анамнез активного туберкулеза (ТБ; Bacillus tuberculosis). 32. Пациенты с тяжелыми психическими расстройствами (например, шизофренией, биполярным или пограничным расстройством личности) или другими клинически прогрессирующими серьезными медицинскими проблемами, если только это не одобрено исследователем после консультации с медицинским наблюдателем.

33. Получил живую вакцину в течение 28 дней после запланированного начала приема исследуемого препарата. Примечание: примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай, желтая лихорадка, бешенство, БЦЖ и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

34. Пациенты не могут участвовать в параллельном клиническом исследовании, если это не одобрено Исследователем.