Studio di combinazione di SV-BR-1-GM con Retifanlimab

Criterio di inclusione:

1. Avere conferma istologica di carcinoma mammario con lesioni ricorrenti e/o metastatiche, secondo il sito di sperimentazione, e aver fallito la terapia precedente.

2. I pazienti con malattia persistente e recidiva locale non devono essere suscettibili di trattamento locale.

3. Per i pazienti con malattia metastatica:

1. Tumori positivi al fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) e al recettore degli estrogeni (ER) o del recettore del progesterone (PR): devono essere refrattari alla terapia ormonale (ad es. almeno due agenti anti-HER2 (ad es. trastuzumab e pertuzumab).
2. Tumori HER2 negativi e ER o PR positivi: devono essere refrattari alla terapia ormonale (ad es. inibitore dell'aromatasi, tamoxifene o fluvestrant) e precedentemente trattati con almeno 2 regimi contenenti chemioterapia.
3. Tumori HER2 positivi e ER e PR negativi: devono aver fallito almeno 2 regimi comprendenti almeno due agenti anti-HER2 (ad esempio, trastuzumab e pertuzumab).
4. Tumori tripli negativi: devono aver esaurito le altre terapie disponibili, incluso il precedente trattamento con un taxano e carboplatino.

I pazienti con carcinoma mammario nuovo o progressivo metastatico al cervello saranno ammissibili a condizione che:

UN. Le metastasi cerebrali devono essere clinicamente stabili (senza evidenza di malattia progressiva mediante imaging) per almeno 4 settimane prima della prima dose b. Deve aver ricevuto una precedente radioterapia per metastasi cerebrali o non essere idoneo alla radioterapia c. Non c'è bisogno di steroidi e i pazienti non hanno assunto steroidi per almeno 2 settimane d. Nessuna dimensione individuale del tumore è >50 mm e. Il tumore non interferisce con l'arteria cerebrale media/striscia motoria del linguaggio f. Se disostruito chirurgicamente, deve essere guarito dall'intervento e sono trascorse almeno 3 settimane dall'anestesia generale g. I pazienti acconsentono agli studi di risonanza magnetica a intervalli di 3-4 settimane fino all'evidenza di regressione del tumore in almeno 2 studi di imaging. In nessun caso, l'intervallo tra gli studi MRI sarà superiore a 3 mesi. Gli studi di risonanza magnetica possono essere introdotti in qualsiasi momento nel caso in cui i pazienti sviluppino sintomi nuovi o in netto peggioramento e/o introduzione di steroidi

4. Avere almeno 18 anni di età e di sesso femminile 5. Avere una sopravvivenza prevista di almeno 4 mesi 6. Avere un performance status adeguato (ECOG 0-1) I pazienti con ECOG di 2 possono essere ammessi solo con l'approvazione dello Sponsor.

7. Aver fornito il consenso informato scritto 8. Per le coorti di espansione, i pazienti devono anche avere:

1. Istologia tumorale di grado I (ben differenziato) o di grado II (moderatamente differenziato) basata su precedenti reperti patologici OPPURE

2. Abbina la linea cellulare SV-BR-1-GM almeno a un tipo HLA (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 o DRB1*13:03)

   Criteri di esclusione:

   1. Chemioterapia concomitante o recente, immunoterapia (eccetto il regime SV-BR-1-GM) o anestesia generale/intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità note o previste dal trattamento precedente e aver superato un periodo di "washout" senza trattamento di 3 settimane prima di iniziare questo programma (8 settimane per i pazienti che ricevono nitrosourea o mitomicina). La precedente tossicità immunocorrelata non deve aver superato il Grado 2 (con l'eccezione dell'endocrinopatia).

   2. Radioterapia entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio con le seguenti avvertenze:

      UN. 28 giorni per la radioterapia pelvica. B. 8 settimane per le metastasi cerebrali c. 6 mesi per la radioterapia della regione toracica > 30 Gy in frazioni di 2 Gy.

   3. Tossicità della terapia precedente che non è tornata a ≤ Grado 1 o al basale (ad eccezione di qualsiasi grado di alopecia e anemia che non richieda supporto trasfusionale). L'endocrinopatia, se ben gestita, non è esclusiva e dovrebbe essere discussa con il monitor medico.
   4. - Il partecipante non si è ripreso adeguatamente da tossicità e/o complicanze da intervento chirurgico prima di iniziare il farmaco in studio.
   5. Storia di ipersensibilità clinica all'immunoterapia combinata designata, GM-CSF, interferone, lievito, manzo o qualsiasi componente utilizzato nella preparazione di SV-BR-1-GM.
   6. Storia di ipersensibilità clinica a una qualsiasi delle immunoterapie proposte per il trattamento combinato o ai loro eccipienti.
   7. Ipersensibilità nota a un altro anticorpo monoclonale che non può essere controllato con misure standard (ad es. antistaminici e corticosteroidi) o allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente di retifanlimab o componenti della formulazione.
   8. Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) >1,5 × ULN OPPURE <30 ml/min per i partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale.
   9. Conta assoluta dei granulociti <1000; piastrine <100.000; emoglobina ≤ 9 g/L.
   10. Bilirubina ≥ 1,5 × ULN a meno che bilirubina coniugata ≤ ULN; fosfatasi alcalina >5 volte il limite superiore della norma (ULN); ALT/AST >2x ULN. Per i pazienti con metastasi epatiche, ALT/AST >5x ULN è da escludere.
   11. INR o PT o aPTT > 1,5 × ULN, a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. Nota: vedere l'elenco dei farmaci soggetti a restrizioni nella sezione 5.9 del protocollo. Se non è possibile trovare un'alternativa, il partecipante non può essere iscritto.
   12. Ricezione di qualsiasi farmaco elencato nel farmaco proibito (sezione 5.10 del protocollo).
   13. Proteinuria >1+ all'analisi delle urine o >1 g/24 ore.
   14. Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo. L'intervallo QT corretto dallo screening (QTc) >480 millisecondi è escluso (corretto dalla formula di Fridericia o Bazett). Nel caso in cui un singolo QTc sia >480 millisecondi, il partecipante può iscriversi se il QTc medio per i 3 ECG è <480 millisecondi.

   16. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF determinata dall'eco cardiaco o dalla scansione MUGA) al di sotto dei limiti normali dell'intervallo di test specifico delle istituzioni.

   17. Malattia cardiaca di stadio 3 o 4 della New York Heart Association. 18. Un versamento pericardico di gravità moderata o peggiore. 19. Versamento pleurico sintomatico o ascite. Un partecipante che è clinicamente stabile dopo il trattamento per queste condizioni (inclusa toraco- o paracentesi terapeutica) è idoneo.

   20. Qualsiasi donna in età fertile (cioè, ha avuto un ciclo mestruale nell'ultimo anno e non è stata sterilizzata chirurgicamente), a meno che lei: accetti di prendere le precauzioni appropriate per evitare una gravidanza durante lo studio (con almeno il 99% di certezza, vedi Appendice A per i metodi consentiti) e ha un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.

   21. Gli uomini devono essere stati sterili o, se potenzialmente fertili/competenti dal punto di vista riproduttivo, devono prendere le opportune precauzioni per evitare di procreare per tutta la durata dello studio.

   22. Donne incinte o che allattano. 23. Ulteriori tumori maligni noti che stanno progredendo o richiedono un trattamento attivo, o storia di altri tumori maligni entro 3 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice, o altri tumori maligni non invasivi o indolenti, o tumori da cui il partecipante è stato libero da malattia per> 1 anno, dopo trattamento con intento curativo.

   24. Pazienti HIV positivi (autodichiarati) o con caratteristiche cliniche o di laboratorio indicative di AIDS.

   25. Avere una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

   25. Ha subito un trapianto allogenico di tessuto/organo solido. 26. Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).

   27. Pazienti con una storia di colite. 28. - Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi sistemici o polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.

   29. Infezione attiva nota da HBA, HBV o HCV, come definita da transaminasi elevate con la seguente sierologia: positività per anticorpi IgM HAV, anti-HCV, IgG o IgM anti-HBc o HBsAg (in assenza di precedente immunizzazione).

   30. Infezioni attive che richiedono una terapia sistemica.

UN. Tutte le terapie antibiotiche entro 28 giorni dall'inizio del trattamento devono essere registrate 31. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TB; Bacillus tuberculosis). 32. Pazienti con grave disturbo psichiatrico (ad es. Schizofrenia, disturbo bipolare o borderline di personalità) o altri problemi medici maggiori clinicamente progressivi, salvo approvazione da parte dello sperimentatore in consultazione con il monitor medico.

33. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni dall'inizio pianificato del farmaco in studio. Nota: esempi di vaccini vivi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

34. I pazienti non possono partecipare a una sperimentazione clinica concomitante, a meno che non siano approvati dallo Sperimentatore.