Combinatiestudie van SV-BR-1-GM met Retifanlimab

Inclusiecriteria:

1. Histologische bevestiging hebben van borstkanker met recidiverende en/of gemetastaseerde laesies, zoals per onderzoekslocatie, en eerdere therapie heeft gefaald.

2. Patiënten met aanhoudende ziekte en lokaal recidief mogen niet in aanmerking komen voor lokale behandeling.

3. Voor patiënten met uitgezaaide ziekte:

1. Humane epidermale groeifactor 2 (HER2) positieve en oestrogeenreceptor (ER) of progesteronreceptor (PR) positieve tumoren: moeten refractair zijn voor hormonale therapie (bijv. aromataseremmer, tamoxifen of fluvestrant) en eerder behandeld met ten minste 2 regimes waaronder ten minste twee anti-HER2-middelen (bijv. trastuzumab en pertuzumab).
2. HER2-negatieve en ER- of PR-positieve tumoren: moeten refractair zijn voor hormonale therapie (bijv. aromataseremmer, tamoxifen of fluvestrant) en die eerder zijn behandeld met ten minste 2 regimes die chemotherapie bevatten.
3. HER2-positieve en ER- en PR-negatieve tumoren: minimaal 2 behandelingen moeten hebben gefaald, waaronder ten minste twee anti-HER2-middelen (bijv. trastuzumab en pertuzumab).
4. Drievoudige negatieve tumoren: moeten andere beschikbare therapieën hebben uitgeput, waaronder eerdere behandeling met een taxaan en carboplatine.

Patiënten met nieuwe of progressieve borstkanker die is uitgezaaid naar de hersenen, komen in aanmerking op voorwaarde dat:

A. De hersenmetastasen moeten klinisch stabiel zijn (zonder bewijs van progressie van de ziekte door beeldvorming) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis b. Moet eerder bestraald zijn voor hersenmetastasen of komt niet in aanmerking voor bestraling c. Er is geen behoefte aan steroïden en patiënten hebben gedurende ten minste 2 weken geen steroïden gehad d. Geen enkele individuele tumorgrootte is >50 mm e. Tumor botst niet op middelste cerebrale slagader/spraakmotorische strip f. Indien chirurgisch debulk, moet worden genezen van een operatie en er zijn ten minste 3 weken verstreken sinds algemene anesthesie g. Patiënten stemmen in met MRI-onderzoeken met tussenpozen van 3-4 weken tot bewijs van tumorregressie in ten minste 2 beeldvormingsonderzoeken. In geen geval zal het interval tussen MRI-onderzoeken langer zijn dan 3 maanden. MRI-onderzoeken kunnen op elk moment worden gestart als de patiënten nieuwe of duidelijk verergerende symptomen ontwikkelen en/of steroïden introduceren

4. 18 jaar of ouder en vrouw zijn 5. Verwachte overleving van ten minste 4 maanden 6. Voldoende prestatiestatus hebben (ECOG 0-1) Patiënten met een ECOG van 2 mogen alleen worden opgenomen met toestemming van de sponsor.

7. Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven 8. Voor de Expansion-cohorten moeten patiënten ook beschikken over:

1. Graad I (goed gedifferentieerd) of graad II (matig gedifferentieerd) tumorhistologie op basis van eerdere pathologische bevindingen OF

2. Match de SV-BR-1-GM-cellijn met ten minste één HLA-type (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 of DRB1*13:03)

   Uitsluitingscriteria:

   1. Gelijktijdige of recente chemotherapie, immunotherapie (behalve het SV-BR-1-GM-regime) of algemene anesthesie/grote operatie binnen 21 dagen. Patiënten moeten hersteld zijn van alle bekende of verwachte toxiciteiten van eerdere behandelingen en een behandelingsvrije "wash-out"-periode van 3 weken hebben doorstaan ​​voordat ze met dit programma beginnen (8 weken voor patiënten die nitrosoureum of mitomycine krijgen). Voorafgaande immuungerelateerde toxiciteit mag niet hoger zijn dan graad 2 (met uitzondering van endocrinopathie).

   2. Radiotherapie binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling met de volgende kanttekeningen:

      A. 28 dagen voor bekkenbestraling. B. 8 weken voor hersenmetastasen c. 6 maanden voor radiotherapie van het thoracale gebied, dat is > 30 Gy in fracties van 2 Gy.

   3. Toxiciteit van eerdere therapie die niet is hersteld tot ≤ graad 1 of baseline (met uitzondering van elke graad van alopecia en anemie waarvoor geen transfusieondersteuning nodig is). Endocrinopathie is, mits goed behandeld, niet exclusief en moet worden besproken met de medische monitor.
   4. De deelnemer is niet voldoende hersteld van toxiciteiten en/of complicaties van chirurgische ingrepen voordat hij met het onderzoeksgeneesmiddel begon.
   5. Geschiedenis van klinische overgevoeligheid voor de aangewezen combinatie van immunotherapie, GM-CSF, interferon, gist, rundvlees of voor een van de componenten die worden gebruikt bij de bereiding van SV-BR-1-GM.
   6. Geschiedenis van klinische overgevoeligheid voor een van de immunotherapieën die worden voorgesteld voor combinatiebehandeling of hun hulpstoffen.
   7. Bekende overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam dat niet onder controle kan worden gebracht met standaardmaatregelen (bijv. antihistaminica en corticosteroïden) of bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van retifanlimab of formuleringscomponenten.
   8. Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) >1,5 × ULN OF <30 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN.
   9. Absoluut aantal granulocyten <1000; bloedplaatjes <100.000; hemoglobine ≤ 9 g/L.
   10. Bilirubine ≥ 1,5 × ULN tenzij geconjugeerd bilirubine ≤ ULN; alkalische fosfatase >5x bovengrens van normaal (ULN); ALT/AST >2x ULN. Voor patiënten met levermetastasen is ALAT/ASAT >5x ULN uitsluitend.
   11. INR of PT of aPTT > 1,5 × ULN, tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. Opmerking: Zie de lijst met beperkte medicijnen in protocolsectie 5.9. Als er geen alternatief kan worden gevonden, kan de deelnemer niet worden ingeschreven.
   12. Medicijnen ontvangen die vermeld staan ​​in de verboden medicijnen (paragraaf 5.10 van het protocol).
   13. Proteïnurie >1+ bij urineonderzoek of >1 g/24 uur.
   14. Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch relevant is. Screening gecorrigeerd QT-interval (QTc)-interval >480 milliseconden is uitgesloten (gecorrigeerd volgens de Fridericia- of Bazett-formule). In het geval dat een enkele QTc >480 milliseconden is, mag de deelnemer zich inschrijven als de gemiddelde QTc voor de 3 ECG's <480 milliseconden is.

   16. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF zoals bepaald door hartecho of MUGA-scan) onder de normale limieten van het specifieke testbereik van de instelling.

   17. New York Heart Association stadium 3 of 4 hartziekte. 18. Een pericardiale effusie van matige ernst of erger. 19. Symptomatische pleurale effusie of ascites. Een deelnemer die klinisch stabiel is na behandeling voor deze aandoeningen (inclusief therapeutische thoraco- of paracentese) komt in aanmerking.

   20. Elke vrouw in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. die in het afgelopen jaar een menstruatiecyclus heeft gehad en niet chirurgisch is gesteriliseerd), tenzij zij: ermee instemt passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat zij tijdens het onderzoek zwanger wordt (met een zekerheid van ten minste 99%, zie bijlage A voor toegestane methodes) en heeft een negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van de behandeling.

   21. Mannen moeten onvruchtbaar zijn geweest of, als ze potentieel vruchtbaar/reproductief bekwaam waren, passende voorzorgsmaatregelen moeten nemen om te voorkomen dat ze tijdens het onderzoek een kind verwekken.

   22. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. 23. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist, of voorgeschiedenis van andere maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan het onderzoek, met uitzondering van genezen basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoom in situ van de baarmoederhals, of andere niet-invasieve of indolente maligniteiten, of kankers waarvan de deelnemer > 1 jaar ziektevrij is, na behandeling met curatieve intentie.

   24. Patiënten die hiv-positief zijn (door zelfrapportage) of klinische of laboratoriumkenmerken hebben die wijzen op aids.

   25. U heeft een diagnose van immunodeficiëntie of u krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (doses van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   25. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad. 26. Een actieve auto-immuunziekte hebben die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is toegestaan.

   27. Patiënten met een voorgeschiedenis van colitis. 28. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor systemische steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis/interstitiële longziekte.

   29. Bekende actieve HBA-, HBV- of HCV-infectie, zoals gedefinieerd door verhoogde transaminasen met de volgende serologie: positiviteit voor HAV IgM-antilichaam, anti-HCV, anti-HBc IgG of IgM of HBsAg (bij afwezigheid van voorafgaande immunisatie).

   30. Actieve infecties die systemische therapie vereisen.

A. Alle antibioticatherapie binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling moet worden geregistreerd 31. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc; Bacillus tuberculosis). 32. Patiënten met ernstige psychiatrische (bijv. schizofrenie, bipolaire of borderline persoonlijkheidsstoornis) of andere klinisch progressieve ernstige medische problemen, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker in overleg met de medische monitor.

33. Heeft binnen 28 dagen na de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Opmerking: voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: vaccin tegen mazelen, bof, rubella, waterpokken/zoster, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

34. Patiënten mogen niet deelnemen aan een gelijktijdig klinisch onderzoek, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker.