Badanie skojarzone SV-BR-1-GM z Retifanlimabem

Kryteria przyjęcia:

1. Mieć histologiczne potwierdzenie raka piersi ze zmianami nawracającymi i/lub przerzutowymi, zgodnie z miejscem badania, oraz niepowodzenie wcześniejszej terapii.

2. Pacjenci z przewlekłą chorobą i nawrotem miejscowym nie mogą być poddawani leczeniu miejscowemu.

3. Dla pacjentów z chorobą przerzutową:

1. Guzy z obecnością ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) i receptora estrogenowego (ER) lub progesteronowego (PR): muszą być oporne na terapię hormonalną (np. co najmniej dwa środki anty-HER2 (np. trastuzumab i pertuzumab).
2. Guzy HER2-ujemne i ER lub PR-dodatnie: muszą być oporne na terapię hormonalną (np. inhibitor aromatazy, tamoksyfen lub fluwestrant) i uprzednio leczonych co najmniej 2 schematami chemioterapii.
3. Guzy HER2-dodatnie oraz ER i PR-ujemne: muszą być nieskuteczne co najmniej 2 schematy obejmujące co najmniej dwa leki anty-HER2 (np. trastuzumab i pertuzumab).
4. Guzy potrójnie ujemne: muszą wyczerpać inne dostępne terapie, w tym wcześniejsze leczenie taksanem i karboplatyną.

Pacjenci z nowym lub postępującym rakiem piersi z przerzutami do mózgu będą kwalifikować się pod warunkiem, że:

A. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne klinicznie (bez dowodów progresji choroby w badaniu obrazowym) przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki b. Musi przejść wcześniej radioterapię z powodu przerzutów do mózgu lub nie kwalifikować się do radioterapii c. nie ma potrzeby stosowania sterydów, a pacjenci nie przyjmowali sterydów przez co najmniej 2 tygodnie d. Żaden pojedynczy rozmiar guza nie jest większy niż 50 mm e. Guz nie dotyka tętnicy środkowej mózgu/paska motorycznego mowy f. Jeśli usunięto chirurgicznie, musi być wygojony po operacji i upłynęły co najmniej 3 tygodnie od znieczulenia ogólnego g. Pacjenci wyrażają zgodę na badania MRI w odstępach 3-4 tygodniowych, aż do wykazania regresji guza w co najmniej 2 badaniach obrazowych. W żadnym przypadku przerwa między badaniami MRI nie będzie dłuższa niż 3 miesiące. Badania MRI można rozpocząć w dowolnym momencie w przypadku pojawienia się nowych lub wyraźnie nasilających się objawów i/lub wprowadzenia sterydów

4. Mieć ukończone 18 lat i być kobietą 5. Przewidywane przeżycie co najmniej 4 miesięcy 6. Mieć odpowiedni stan sprawności (ECOG 0-1) Pacjenci z ECOG równym 2 mogą być przyjmowani tylko za zgodą Sponsora.

7. Wyraziłem pisemną świadomą zgodę. 8. W przypadku kohort rozszerzonych pacjenci muszą również mieć:

1. Stopień I (dobrze zróżnicowany) lub stopień II (średnio zróżnicowany) histologia guza na podstawie wcześniejszych zmian patologicznych LUB

2. Dopasować linię komórkową SV-BR-1-GM co najmniej do jednego typu HLA (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 lub DRB1*13:03)

   Kryteria wyłączenia:

   1. Jednoczesna lub niedawno przebyta chemioterapia, immunoterapia (z wyjątkiem schematu SV-BR-1-GM) lub znieczulenie ogólne/poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 21 dni. Przed rozpoczęciem tego programu pacjenci musieli wyleczyć się ze wszystkich znanych lub spodziewanych działań toksycznych związanych z poprzednim leczeniem i przejść okres „wymywania” bez leczenia trwający 3 tygodnie (8 tygodni w przypadku pacjentów otrzymujących nitrozomocznik lub mitomycynę). Wcześniejsza toksyczność związana z układem odpornościowym nie powinna przekraczać stopnia 2. (z wyjątkiem endokrynopatii).

   2. Radioterapia w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku z następującymi zastrzeżeniami:

      A. 28 dni na radioterapię miednicy. B. 8 tygodni w przypadku przerzutów do mózgu c. 6 miesięcy dla radioterapii okolicy klatki piersiowej tj. > 30 Gy we frakcjach 2 Gy.

   3. Toksyczność wcześniejszej terapii, która nie powróciła do stopnia ≤ 1. lub wartości początkowej (z wyjątkiem dowolnego stopnia łysienia i niedokrwistości niewymagających wspomagania transfuzją). Endokrynopatia, jeśli jest dobrze zarządzana, nie wyklucza i powinna być omówiona z monitorem medycznym.
   4. Uczestnik nie wyzdrowiał odpowiednio po toksyczności i/lub powikłaniach interwencji chirurgicznej przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
   5. Historia klinicznej nadwrażliwości na wskazaną immunoterapię skojarzoną, GM-CSF, interferon, drożdże, wołowinę lub którykolwiek składnik użyty do przygotowania SV-BR-1-GM.
   6. Historia klinicznej nadwrażliwości na którąkolwiek z immunoterapii proponowanych do leczenia skojarzonego lub na ich substancje pomocnicze.
   7. Znana nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne, której nie można kontrolować za pomocą standardowych środków (np. leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów) lub znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik retifanlimabu lub składników preparatu.
   8. Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl) >1,5 × ULN LUB <30 ml/min dla uczestników ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce.
   9. Bezwzględna liczba granulocytów <1000; płytki krwi <100 000; hemoglobina ≤ 9 g/l.
   10. Bilirubina ≥ 1,5 × GGN, chyba że bilirubina sprzężona ≤ GGN; fosfataza zasadowa >5x górna granica normy (GGN); AlAT/AspAT >2x GGN. W przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby ALT/AST >5x GGN jest wykluczeniem.
   11. INR lub PT lub aPTT > 1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów. Uwaga: Zobacz listę leków objętych ograniczeniami w punkcie 5.9 protokołu. Jeśli nie można znaleźć alternatywy, uczestnik nie może zostać zarejestrowany.
   12. Przyjmowanie jakichkolwiek leków wymienionych w liście leków zabronionych (pkt. 5.10 protokołu).
   13. Białkomocz >1+ w badaniu moczu lub >1 g/24h.
   14. Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne. Odstęp QT skorygowany w badaniach przesiewowych (QTc) >480 milisekund jest wykluczony (skorygowany za pomocą wzoru Fridericia lub Bazetta). W przypadku, gdy pojedynczy odstęp QTc wynosi >480 milisekund, uczestnik może się zapisać, jeśli średni odstęp QTc dla 3 EKG wynosi <480 milisekund.

   16. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF określona za pomocą echo serca lub skanu MUGA) poniżej normalnych granic określonego zakresu badań instytucji.

   17. Choroba serca stopnia 3 lub 4 według New York Heart Association. 18. Wysięk osierdziowy o umiarkowanym lub gorszym nasileniu. 19. Objawowy wysięk opłucnowy lub wodobrzusze. Kwalifikuje się uczestnik, którego stan kliniczny jest stabilny po leczeniu tych schorzeń (w tym terapeutycznym zabiegu torako- lub paracentezy).

   20. Każda kobieta w wieku rozrodczym (tj. która miała cykl menstruacyjny w ciągu ostatniego roku i nie została wysterylizowana chirurgicznie), chyba że: zgodzi się podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas badania (z co najmniej 99% pewnością, patrz Załącznik A dla metod dozwolonych) i ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.

   21. Mężczyźni musieli być bezpłodni lub, jeśli byli potencjalnie płodni/zdolni do reprodukcji, powinni podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć spłodzenia dziecka w czasie trwania badania.

   22. Kobiety w ciąży lub karmiące. 23. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, lub inny nowotwór złośliwy w wywiadzie w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu gruczołu krokowego, raka in situ szyjki macicy lub innego nieinwazyjnego lub łagodnego nowotworu złośliwego, lub nowotworu, od którego pacjentka nie chorowała przez > 1 rok, po leczeniu mającym na celu wyleczenie.

   24. Pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HIV (według własnego zgłoszenia) lub mają cechy kliniczne lub laboratoryjne wskazujące na AIDS.

   25. Mieć zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymywać przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (dawki przekraczające 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

   25. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego. 26. Mają czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) jest dozwolona.

   27. Pacjenci z zapaleniem jelita grubego w wywiadzie. 28. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało ogólnoustrojowych sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.

   29. Znane aktywne zakażenie HBA, HBV lub HCV, określone na podstawie podwyższonej aktywności aminotransferaz z następującym wynikiem serologicznym: dodatni wynik testu na przeciwciała HAV IgM, anty-HCV, anty-HBc IgG lub IgM lub HBsAg (w przypadku braku wcześniejszej immunizacji).

   30. Aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego.

A. Wszystkie antybiotykoterapie w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia muszą być odnotowane 31. Ma znaną historię czynnej gruźlicy (TB; Bacillus tuberculosis). 32. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi (np. schizofrenią, chorobą afektywną dwubiegunową lub zaburzeniem osobowości typu borderline) lub innymi poważnymi problemami medycznymi o postępie klinicznym, chyba że badacz wyrazi na to zgodę w porozumieniu z lekarzem prowadzącym.

33. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia podawania badanego leku. Uwaga: przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, BCG i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.

34. Pacjenci nie mogą brać udziału w równoległym badaniu klinicznym, chyba że badacz wyrazi na to zgodę.