Kombinationsundersøgelse af SV-BR-1-GM med Retifanlimab

Inklusionskriterier:

1. Har histologisk bekræftelse af brystkræft med tilbagevendende og/eller metastatiske læsioner, i henhold til undersøgelsesstedet, og har svigtet tidligere behandling.

2. Patienter med vedvarende sygdom og lokalt tilbagefald må ikke være modtagelige for lokal behandling.

3. For patienter med metastatisk sygdom:

1. Human epidermal vækstfaktor 2 (HER2) positive og østrogenreceptor (ER) eller progesteronreceptor (PR) positive tumorer: skal være modstandsdygtige over for hormonbehandling (f.eks. aromatasehæmmer, tamoxifen eller fluvestrant) og tidligere behandlet med mindst 2 regimer inklusive kl. mindst to anti-HER2-midler (f.eks. trastuzumab og pertuzumab).
2. HER2 negative og enten ER- eller PR-positive tumorer: skal være modstandsdygtige over for hormonbehandling (f.eks. aromatasehæmmer, tamoxifen eller fluvestrant) og tidligere behandlet med mindst 2 kemoterapiholdige regimer.
3. HER2-positive og ER- og PR-negative tumorer: skal have svigtet mindst 2 regimer inklusive mindst to anti-HER2-midler (f.eks. trastuzumab og pertuzumab).
4. Triple Negative tumorer: Skal have udtømt andre tilgængelige behandlinger, herunder tidligere behandling med en taxan og carboplatin.

Patienter med ny eller progressiv brystkræft, der metastaserer til hjernen, vil være berettiget forudsat:

en. Hjernemetastaserne skal være klinisk stabile (uden tegn på progressiv sygdom ved billeddiagnostik) i mindst 4 uger før første dosis b. Skal have modtaget forudgående strålebehandling for hjernemetastaser eller være udelukket til strålebehandling c. Der er ikke behov for steroider og patienter har ikke haft steroider i mindst 2 uger d. Ingen individuel tumorstørrelse er >50 mm e. Tumoren rammer ikke den midterste cerebrale arterie/talemotoriske strimmel f. Hvis debulkes kirurgisk, skal den helbredes fra operationen, og der er gået mindst 3 uger siden generel anæstesi g. Patienterne giver samtykke til MR-undersøgelser med 3-4 ugers intervaller indtil tegn på tumorregression på mindst 2 billeddiagnostiske undersøgelser. I intet tilfælde vil intervallet mellem MR-undersøgelser være længere end 3 måneder. MR-undersøgelser kan indføres til enhver tid, hvis patienterne udvikler nye eller tydeligt forværrede symptomer og/eller introduktion af steroider

4. Være 18 år eller ældre og kvinde 5. Har forventet overlevelse på mindst 4 måneder 6. Har tilstrækkelig præstationsstatus (ECOG 0-1) Patienter med ECOG på 2 kan kun indlægges med sponsorgodkendelse.

7. Har givet skriftligt informeret samtykke 8. For ekspansionskohorterne skal patienter også enten have:

1. Grad I (veldifferentieret) eller grad II (moderat differentieret) tumorhistologi baseret på tidligere patologiske fund ELLER

2. Match SV-BR-1-GM-cellelinjen ved mindst én HLA-type (HLA-A*24:02, B*35:08, B*55:01, C*01:02, C*04:01, DRB3*01:01, DRB3*02:02, DRB1*11:04 eller DRB1*13:03)

   Ekskluderingskriterier:

   1. Samtidig eller nylig kemoterapi, immunterapi (undtagen SV-BR-1-GM-kuren) eller generel anæstesi/større operation inden for 21 dage. Patienterne skal være kommet sig over alle kendte eller forventede toksiciteter fra tidligere behandling og have bestået en behandlingsfri "udvaskningsperiode" på 3 uger, før dette program påbegyndes (8 uger for patienter, der får nitrosourea eller mitomycin). Tidligere immunrelateret toksicitet bør ikke have overskredet grad 2 (med undtagelse af endokrinopati).

   2. Strålebehandling inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling med følgende forbehold:

      en. 28 dage til bækkenstrålebehandling. b. 8 uger for hjernemetastaser c. 6 måneder for thoraxregionstrålebehandling, der er > 30 Gy i 2 Gy fraktioner.

   3. Toksicitet af tidligere behandling, som ikke er restitueret til ≤ grad 1 eller baseline (med undtagelse af enhver grad af alopeci og anæmi, der ikke kræver transfusionsstøtte). Endokrinopati, hvis den håndteres godt, er ikke udelukkende og bør diskuteres med en læge.
   4. Deltageren er ikke kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteter og/eller komplikationer fra kirurgisk indgreb, før undersøgelseslægemidlet påbegyndes.
   5. Anamnese med klinisk overfølsomhed over for den udpegede kombinationsimmunterapi, GM-CSF, Interferon, gær, oksekød eller over for enhver komponent, der anvendes til fremstilling af SV-BR-1-GM.
   6. Anamnese med klinisk overfølsomhed over for enhver af de immunterapier, der er foreslået til kombinationsbehandling eller deres hjælpestoffer.
   7. Kendt overfølsomhed over for et andet monoklonalt antistof, som ikke kan kontrolleres med standardforanstaltninger (f.eks. antihistaminer og kortikosteroider) eller kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i retifanlimab eller formuleringskomponenter.
   8. Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) >1,5 × ULN ELLER <30 ml/min for deltagere med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN.
   9. Absolut granulocyttal <1000; blodplader <100.000; hæmoglobin ≤ 9 g/l.
   10. Bilirubin ≥ 1,5 × ULN, medmindre konjugeret bilirubin ≤ ULN; alkalisk fosfatase >5x øvre normalgrænse (ULN); ALT/AST >2x ULN. For patienter med levermetastaser er ALAT/AST >5x ULN ekskluderende.
   11. INR eller PT eller aPTT > 1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia. Bemærk: Se listen over begrænsede lægemidler i protokolafsnit 5.9. Hvis et alternativ ikke kan findes, kan deltageren ikke tilmeldes.
   12. Modtagelse af medicin anført i den forbudte medicin (afsnit 5.10 i protokollen).
   13. Proteinuri >1+ ved urinanalyse eller >1 g/24 timer.
   14. Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som efter investigatorens mening er klinisk meningsfuldt. Screeningskorrigeret QT-interval (QTc)-interval >480 millisekunder er udelukket (korrigeret med Fridericia- eller Bazett-formlen). I tilfælde af at en enkelt QTc er >480 millisekunder, kan deltageren tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTc for de 3 EKG'er er <480 millisekunder.

   16. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF bestemt ved hjerteekko eller MUGA-scanning) under de normale grænser for institutionernes specifikke testområde.

   17. New York Heart Association fase 3 eller 4 hjertesygdom. 18. En perikardiel effusion af moderat sværhedsgrad eller værre. 19. Symptomatisk pleural effusion eller ascites. En deltager, som er klinisk stabil efter behandling for disse tilstande (inklusive terapeutisk thoraco- eller paracentese), er berettiget.

   20. Enhver kvinde i den fødedygtige alder (dvs. har haft en menstruationscyklus inden for det seneste år og ikke er blevet kirurgisk steriliseret), medmindre hun: accepterer at tage passende forholdsregler for at undgå at blive gravid under undersøgelsen (med mindst 99 % sikkerhed, se appendiks A for tilladte metoder) og har en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart.

   21. Mænd skal have været sterile eller, hvis de var potentielt fertile/reproduktionsdygtige, skal de tage passende forholdsregler for at undgå at blive far til et barn under undersøgelsens varighed.

   22. Kvinder, der er gravide eller ammer. 23. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, eller anamnese med anden malignitet inden for 3 år efter studiestart med undtagelse af helbredt basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in situ af livmoderhals, eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet, eller kræftformer, hvor deltageren har været sygdomsfri i > 1 år, efter behandling med helbredende hensigt.

   24. Patienter, der er HIV-positive (ved selvrapportering) eller har kliniske eller laboratoriemæssige træk, der tyder på AIDS.

   25. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (doser, der overstiger 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   25. Har fået transplanteret allogent væv/fast organ. 26. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.

   27. Patienter med en historie med colitis. 28. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede systemiske steroider eller aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.

   29. Kendt aktiv HBA-, HBV- eller HCV-infektion, som defineret af forhøjede transaminaser med følgende serologi: positivitet for HAV IgM-antistof, anti-HCV, anti-HBc IgG eller IgM eller HBsAg (i fravær af forudgående immunisering).

   30. Aktive infektioner, der kræver systemisk terapi.

en. Al antibiotikabehandling inden for 28 dage efter påbegyndelse af behandlingen skal registreres 31. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB; Bacillus tuberculosis). 32. Patienter med svær psykiatrisk (f.eks. skizofreni, bipolar eller borderline personlighedsforstyrrelse) eller andre klinisk fremadskridende større medicinske problemer, medmindre det er godkendt af investigator i samråd med den medicinske monitor.

33. Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage efter den planlagte start af studielægemidlet. Bemærk: eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

34. Patienter må ikke være i et samtidig klinisk forsøg, medmindre det er godkendt af investigator.