Anti-PD 1 Brain Collaboration + Radiotherapy Extension (ABC-X-studie) (ABC-X)

1. BAKGRUND ABC-studien (NCT02374242) är en klinisk fas II-studie som rekryterar 3 kohorter av patienter med melanom hjärnmetastaser. 76 patienter fick immunterapi med antingen nivolumab ensamt eller nivolumab kombinerat med ipilimumab. Nivolumab tillsammans med ipilimumab visade sig vara effektivare än nivolumab enbart vid melanom hjärnmetastaser. Kombinationen kommer därför att användas i denna prövning.

   Fynd från preklinisk och klinisk forskning ger bevis som stöder strålterapins förmåga att inducera antitumörimmunsvar och förstärka effekten av anti-PD1-kontrollpunktsblockad vid melanom och tillhandahålla mekanistisk grund för kombinerad terapi.

2. STUDIEDESIGN Detta nuvarande protokoll bygger på ABC-studien och kommer att bedöma kliniska, funktionella, toxiciteter och livskvalitetsresultat med de kombinerade modaliteterna av immunterapi med strålbehandling till hjärnan hos melanompatienter.

   Huvudsyftet med denna studie kommer att vara att bedöma effekten av immunterapi +/- samtidig stereotaktisk strålbehandling (SRS) på den intrakraniella dödsfrekvensen 12 månader från behandlingens början. Sekundära mål inkluderar RECIST-svaret i hjärnan, extrakraniellt och övergripande, progressionsfri överlevnad, total överlevnad, neurokognitiv funktion, biverkningsfrekvens och livskvalitet.

   Studien kommer att rekrytera 218 patienter med asymtomatiska, obehandlade melanom hjärnmetastaser. Alla patienter kommer att behandlas med kombinationen ipilimumab och nivolumab i de doser och varaktighet som godkänts av världsomspännande tillsynsmyndigheter för avancerat melanom. Alla patienter kommer att genomgå SRS-behandlingsplanerings-MRT av hjärnan FÖRE randomisering för att säkerställa att tidpunkten för de intrakraniella baslinjemätningarna görs inom en liknande tidsram och så att avgränsningen av tumörvolymen registreras exakt på samma sätt för båda kohorterna . Patent kommer att randomiseras för att erhålla samtidig intrakraniell SRS (inom 7 dagar efter baslinjen/planerande MRI-skanning) eller enbart immunterapi. Vid intrakraniell sjukdomsprogression kan någon form av lokal räddningsterapi (strålbehandling eller kirurgi) administreras till endera kohorten.

   Randomisering är 1:1, med en permuterad, slumpmässig blockdesign med stratifiering efter deltagande centrum, LDH (normal/förhöjd), BRAF (mutant/vildtyp), 1-2 hjärnmetastaser kontra > 2 hjärnmetastaser.

3. PRIMÄRUTFALL Den neurologiskt specifika dödsfrekvensen vid 12 månader - definierad som en närmast dödsorsak som är ett tecken, symptom eller diagnos relaterad till metastaserande hjärnsjukdom.
4. OBJEKTIVA SVAR En modifierad version av RECIST kommer att användas för att bedöma svaret på behandlingen. Modifieringen gör det möjligt att välja upp till 5 hjärnmetastaster som målskador och ytterligare 5 extrakraniella lesioner. De immunrelaterade svarskriterierna (irRC) kommer också att tillämpas och överensstämmelse utvärderas med RECIST. irRC mäter volymen av tumörskador genom att beräkna tvådimensionella mätningar av målskador.

5. NEUROKOGNITIV BEDÖMNING, FUNKTION OCH LIVSKVALITET Neurokognitiv funktionsnedsättning är ett problem i samband med strålbehandling som ges för hjärnmetastaser. Tillägget av immunterapi för förbättrad lokal sjukdomskontroll och överlevnad kan öka riskerna. Livskvalitetsbedömning (QoL) är därför ett viktigt mål i kliniska prövningar som studerar effekterna av nya interventioner, där biverkningar och tolerabilitet är lika viktiga som klinisk nytta.

   Neurokognitiv funktion kommer att bedömas vid baslinjen och var 6:e ​​till 12:e vecka med hjälp av Montreal Cognitive Assessment (MoCA) och en neurologisk bedömning av patienten. En medlem av studieteamet kommer att nomineras att genomföra MoCA för att möjliggöra konsekvent leverans av examinationen. MoCA mäter sex kognitiva domäner: visuospatial/exekutiv funktion; namngivning; minne; språk; abstraktion; och uppmärksamhet. För att minska inlärningseffekten från flera administrationer av MoCA under en kort tidsperiod har alternativa versioner gjorts tillgängliga.

   FACT-enkäterna (Functional Assessment of Cancer Therapy) används ofta för att bedöma cancerrelaterade frågor om livskvalitet. Modulen FACT-Brain (FACT-Br) tillhandahåller ytterligare en uppsättning sjukdomsspecifika frågor som hänför sig till hjärntumörer och fylls i av patienten.

   Neurologiska bedömningar kommer att göras med hjälp av den strukturerade NANO-skalan vid varje fysisk undersökning - varje neurologisk domän är uppdelad i 3 eller 4 funktionsnivåer med poäng baserade på diskreta kvantifierbara mått. Således varierar funktionsnivåerna för varje domän från 0 till 2 eller 0 till 3. En poäng på 0 indikerar normal funktion, medan den högsta poängen indikerar den allvarligaste nivån av underskott för den domänen. Funktionsnivåer kännetecknas av signifikanta och mätbara skillnader för att undvika feltolkningar av subtila eller ospecifika förändringar.

   EORTC QLQ-C30, ett internationellt validerat cancerspecifikt QOL-instrument, bedömer olika aspekter av funktion, symtom som är vanliga hos cancerpatienter och global QOL. Hjärncancermodulen (EORTC QLQ-BN20 är ett tillägg med 20 artiklar för QLQ-C30 för att bedöma neurologiskt relaterad livskvalitet och neurologiska symtom och används i den huvudsakliga ABC-studien. Bland symtomen som fångas upp av neurokognitiva tester är kommunikationsbrister och minnesproblem. I dessa fall kanske ett patientklassat QoL-verktyg inte fångar de verkliga effekterna av sjukdomen eller ingreppet för att behandla den. Både C30- och BN20-modulerna har validerats för att bedöma hälsorelaterad livskvalitet och symtom hos patienter med hjärncancer.

   Allmänt hälsotillstånd kommer också att mätas med EQ-5D. EQ-5D är ett standardiserat instrument för användning som ett mått på självrapporterat hälsotillstånd. EQ-5D består av 5 dimensioner (rörlighet, egenvård, vanliga aktiviteter, smärta/obehag och ångest) och en visuell analog ratingskala (VAS). Verktygsdata som genereras från EQ-5D används ofta i kostnadseffektivitetsanalyser.

6. TOXICITET OCH TOLERABILITET Biverkningar kommer att rapporteras med CTCAE version 5.0 utöver orsakssamband, varaktighet, behandling som krävs och behovet av behandlingsförseningar eller avbrytande av behandlingen. Radionekros är en händelse av kliniskt intresse och kommer att fångas upp separat.

7. KORRELATIVA STUDIER AV BIOMARKÄRER FÖR BLOD OCH VÄVNAD Vissa patienter kanske inte har nytta av kombinationer av strålbehandling och immunterapi. Därför biomarkörer som förutsäger respons. eller avsaknaden av det behövs. Omfattande korrelativa analyser av immunologiska förändringar i tumörer och perifert blod kommer att vara avgörande för en bättre förståelse av de mekanistiska interaktionerna mellan dessa två behandlingsmodaliteter. Den differentiella sammansättningen av tarmmikrobiomet har visat sig påverka antitumörimmuniteten och immunterapins effektivitet och kommer också att vara korrelerad med respons och toxicitet.

   För att komma till rätta med detta kommer blod-, vävnads-, avförings- och urinprov att tas. Blod kommer att samlas in vid baslinjen, vid 1 veckas behandling och sedan 6 till 12 i veckan för att undersöka serumkemokiner, cytokiner, inflammatoriska markörer, lymfocyt- och T-cellsundergrupper och myeloidhärledda suppressorceller och för att bedöma korrelation med sjukdomssvar eller progression. Alla kohorter kommer att inkluderas i denna studie.

   Hos patienter med tillräckligt med arkiverad melanomvävnad från metastaserande platser kommer också en baslinjenivå för tumör PD-L1, immunmarkörer och genetik för svar och resistens att mätas. Om tillgänglig kommer tumörvävnad efter progress av tillgänglig extrakraniell sjukdom och/eller kraniotomi också att testas för immun- och genetiska markörer.

   Avföringsprov kommer att tas vid baslinjen, vid veckorna 6 och 12 och i slutet av immunterapin för att undersöka tarmmikrobiomets sammansättning, mångfald och överflöd och korrelation med svaret på immunterapi och immunrelaterad gastrointestinal toxicitet. En baslinjeutvärdering av deltagarnas kostvanor kommer också att ingå i dessa analyser.

   En minskning av tarmbarriärfunktionen tros för närvarande spela en viktig roll i patogenesen av många sjukdomar, svar på immunterapi och immunrelaterad toxicitet. Urinutsöndring av två oralt administrerade icke-metaboliserbara sockerarter, laktulos och mannitol, är en värdefull markör för att utvärdera intestinal permeabilitet. Patienterna kommer att ta ett urinprov vid baslinjen för att bedöma denna biomarkör.

8. FORTSATT SYSTEMISK BEHANDLING VID PROGRESSIV SJUKDOM

   Tillämpningen av traditionella RECIST-kriterier (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) hos patienter som behandlas med immunterapi kan leda till att behandlingen avbryts i förtid hos en patient som så småningom kommer att svara på behandlingen eller ha förlängd sjukdomsstabilisering. Sjukdomsprogression kan inträffa i extrakraniella lesioner medan patienter kan fortsätta att ha sjukdomsstabilisering eller svar på sin intrakraniella melanomsjukdom, och vice versa. Svarsmönstren på behandling med dessa immunterapimedel skiljer sig från de med molekylärt riktade medel eller cytotoxisk kemoterapi i flera viktiga avseenden:

   • Patienter kan ha en övergående försämring av sjukdomen, manifesterad antingen genom progression av kända lesioner eller uppkomsten av nya lesioner, innan sjukdomen stabiliseras eller tumören går tillbaka. Därför bör försiktighet iakttas när du avbryter behandlingen tidigt. I allmänhet observeras inte dessa fördröjda svar hos patienter med snabbt progressiv, symtomatisk sjukdom.
   • Svar kan ta avsevärt längre tid att bli uppenbara jämfört med cellgiftsbehandling. Fortsatt sjukdomsregression observeras ofta långt efter avslutad inledande induktionsperiod.
   • Vissa patienter som inte uppfyller traditionella kriterier för objektivt svar kan ha långa perioder av stabil sjukdom som är kliniskt signifikant.

   En utvärdering av data från kliniska fas II-studier med ipilimumab i avancerat melanom fann att patienter karakteriserade som PD vid vecka 12 (enligt WHO-kriterier), antingen genom en ökning av tumörbördan och/eller uppkomsten av nya lesioner, upplevde därefter ett objektivt svar eller SD (relativt baseline) utan tillägg av icke-ipilimumab anticancerterapi. Undersökning av biopsier tagna från patienter som fick ipilimumab visade att i vissa små omätbara lesioner noterade vid baslinjen kan en ökning av storleken tolkas som PD, när detta istället kan bero på inflammation på grund av T-cellsinfiltration.

9. FORTSATT BEHANDLING MED NIVOLUMAB Patienter som visar sig ha RECIST definierad intrakraniell eller extrakraniell progression (eller båda) från 6 veckor och framåt, och som inte har kliniska tecken eller symtom på progression, kan fortsätta med nivolumab och måste genomgå en bekräftande skanning inom 4 till 6 veckor. Datumet för den ursprungliga bedömningen av progressionen kommer att användas för att registrera progressionen, och inte datumet för den bekräftande avbildningen. Fortsatt immunterapi är tillåten om den behandlande läkaren fastställer att patienten fortfarande har klinisk nytta av immunterapi och patienten är villig att fortsätta läkemedelsbehandlingen. Man kan överväga stabilt eller bra svar extra- eller intrakraniellt med samtidig progression i den andra som ett scenario som kan motivera ytterligare behandling.

Det finns växande bevis för att patienter kanske inte behöver behandlas med immunterapi på obestämd tid, eller till och med så länge som de två år som vanligtvis studeras i kliniska prövningar. Snarare kan kortare behandlingskurer vara lika effektiva och ge ett alternativ för återbehandling om en patient utvecklas efter att ha lämnat en definierad behandlingsperiod. Patienter som får 2 års immunterapi har möjlighet att avbryta behandlingen i detta skede, med möjlighet att återuppta immunterapi vid tidpunkten för sjukdomsprogression, om detta inträffar efter 2 års initialt upphörande.