Anti-PD 1 Brain Collaboration + Radiotherapy Extension (studie ABC-X) (ABC-X)

1. STAV TECHNIKY Studie ABC (NCT02374242) je klinická studie fáze II zahrnující 3 kohorty pacientů s metastázami melanomu v mozku. 76 pacientů dostalo imunoterapii buď samotným nivolumabem, nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem. Nivolumab spolu s ipilimumabem se ukázal být účinnější než samotný nivolumab u mozkových metastáz melanomu. Kombinace bude proto použita v tomto pokusu.

   Poznatky z preklinického a klinického výzkumu poskytují důkazy podporující schopnost radioterapie vyvolat protinádorové imunitní reakce a zvýšit účinnost anti-PD1 blokády kontrolního bodu u melanomu a poskytují mechanické zdůvodnění kombinované terapie.

2. NÁVRH STUDIE Tento současný protokol staví na studii ABC a bude hodnotit klinické, funkční, toxicity a výsledky kvality života pomocí kombinovaných modalit imunoterapie s radioterapií mozku u pacientů s melanomem.

   Hlavním cílem této studie bude posouzení vlivu imunoterapie +/- souběžné stereotaktické radioterapie (SRS) na intrakraniální úmrtnost za 12 měsíců od zahájení léčby. Sekundární cíle zahrnují odpověď RECIST v mozku, extrakraniálně a celkově, přežití bez progrese, celkové přežití, neurokognitivní funkce, četnost nežádoucích příhod a kvalitu života.

   Do studie bude přijato 218 pacientů s asymptomatickými, neléčenými metastázami melanomu v mozku. Všichni pacienti budou léčeni kombinací ipilimumab a nivolumab v dávkách a délce trvání schválených celosvětovými regulačními orgány pro pokročilý melanom. Všichni pacienti podstoupí MRI mozku pro plánovanou léčbu SRS PŘED randomizací, aby bylo zajištěno, že načasování výchozích intrakraniálních měření bude provedeno v podobném časovém rámci a že vymezení objemu nádoru bude přesně zaznamenáno stejným způsobem pro obě kohorty . Patenty budou randomizovány tak, aby dostávali souběžnou intrakraniální SRS (do 7 dnů od výchozího/plánovaného vyšetření MRI) nebo samotnou imunoterapii. Při progresi intrakraniálního onemocnění může být každé skupině podávána jakákoli forma záchranné lokální terapie (radioterapie nebo chirurgie).

   Randomizace je 1:1, za použití permutovaného, ​​náhodného blokového designu se stratifikací podle zúčastněného centra, LDH (normální / zvýšené), BRAF (mutantní / divoký typ), 1-2 mozkové metastázy versus > 2 mozkové metastázy.

3. PRIMÁRNÍ VÝSLEDEK Neurologická specifická úmrtnost po 12 měsících – definovaná jako bezprostřední příčina smrti, která je známkou, symptomem nebo diagnózou související s metastatickým onemocněním mozku.
4. OBJEKTIVNÍ ODPOVĚDI K posouzení odpovědi na léčbu bude použita upravená verze RECIST. Modifikace umožňuje vybrat až 5 mozkových metastáz jako cílové léze a dalších 5 extrakraniálních lézí. Budou také aplikována kritéria imunitní odpovědi (irRC) a vyhodnocena shoda s RECIST. irRC měří objem nádorových lézí výpočtem dvourozměrných měření cílových lézí.

5. NEUROKOGNITIVNÍ POSOUZENÍ, FUNKCE A KVALITA ŽIVOTA Neurokognitivní porucha je problémem při radioterapii pro mozkové metastázy. Přidání imunoterapie pro lepší lokální kontrolu onemocnění a přežití může zvýšit rizika. Hodnocení kvality života (QoL) je proto důležitým cílem v klinických studiích studujících účinky nových intervencí, kde jsou vedlejší účinky a snášenlivost stejně důležité jako klinický přínos.

   Neurokognitivní funkce bude hodnocena na začátku a každých 6 až 12 týdnů pomocí Montrealského kognitivního hodnocení (MoCA) a neurologického hodnocení pacienta. K vedení MoCA bude navržen člen studijního týmu, aby byla zajištěna jednotnost provedení zkoušky. MoCA měří šest kognitivních domén: vizuoprostorová/výkonná funkce; pojmenování; Paměť; Jazyk; abstrakce; a pozornost. Aby se během krátké doby snížil efekt učení z více správ MoCA, byly k dispozici alternativní verze.

   Dotazníky Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) se běžně používají k hodnocení problémů s kvalitou života souvisejících s rakovinou. Modul FACT-Brain (FACT-Br) poskytuje další sadu otázek specifických pro onemocnění týkající se mozkových novotvarů a je vyplněn pacientem.

   Neurologické hodnocení bude provedeno pomocí strukturované NANO škály při každém fyzikálním vyšetření - každá neurologická doména je rozdělena do 3 nebo 4 úrovní funkce se skóre založenými na diskrétních kvantifikovatelných měřeních. Úrovně funkce pro každou doménu se tedy pohybují od 0 do 2 nebo od 0 do 3. Skóre 0 označuje normální funkci, zatímco nejvyšší skóre označuje nejzávažnější úroveň deficitu pro danou doménu. Úrovně funkce se vyznačují významnými a měřitelnými rozdíly, aby se zabránilo nesprávné interpretaci jemných nebo nespecifických změn.

   EORTC QLQ-C30, mezinárodně ověřený nástroj QOL specifický pro rakovinu, hodnotí různé aspekty fungování, symptomy běžné u pacientů s rakovinou a globální QOL. Modul Brain Cancer Module (EORTC QLQ-BN20 je 20-položkový doplněk pro QLQ-C30 k posouzení neurologické kvality života a neurologických příznaků a je využíván v hlavní studii ABC. Mezi symptomy zachycené neurokognitivními testy patří komunikační deficity a problémy s pamětí. V těchto případech nemusí nástroj QoL hodnocený pacienty zachytit skutečné účinky onemocnění nebo zásahu k jeho léčbě. Oba moduly C30 a BN20 byly ověřeny pro hodnocení kvality života související se zdravím a symptomů u pacientů s rakovinou mozku.

   Celkový zdravotní stav bude také měřen pomocí EQ-5D. EQ-5D je standardizovaný nástroj pro použití jako měření vlastního zdravotního stavu. EQ-5D obsahuje 5 dimenzí (mobilita, sebeobsluha, obvyklé aktivity, bolest/nepohodlí a úzkost) a vizuální analogovou hodnotící stupnici (VAS). Úžitková data generovaná z EQ-5D se běžně používají v analýzách nákladové efektivity.

6. TOXICITA A TOLERABILITA Nežádoucí účinky budou hlášeny pomocí CTCAE verze 5.0 kromě kauzality, trvání, požadované léčby a potřeby odložení léčby nebo přerušení léčby. Radionekróza je událost klinického zájmu a bude zachycena samostatně.

7. KORELATIVNÍ STUDIE KREVNÍCH A TKÁNÍ BIOMARKERŮ Někteří pacienti nemusí mít prospěch z kombinace radioterapie a imunoterapie. Proto biomarkery predikující odpověď. nebo jeho nedostatek je potřeba. Rozsáhlé korelativní analýzy nádorových a periferních krevních imunologických změn budou nezbytné pro lepší pochopení mechanistických interakcí mezi těmito 2 léčebnými modalitami. Bylo prokázáno, že rozdílné složení střevního mikrobiomu ovlivňuje protinádorovou imunitu a účinnost imunoterapie a bude také korelovat s odpovědí a toxicitou.

   K vyřešení tohoto problému budou odebrány vzorky krve, tkáně, stolice a moči. Krev bude odebírána na začátku, po 1 týdnu léčby a poté 6 až 12 týdně, aby se prozkoumaly sérové ​​chemokiny, cytokiny, zánětlivé markery, podskupiny lymfocytů a T buněk a supresorové buňky odvozené od myeloidů a aby se vyhodnotila korelace s odpovědí nebo progresí onemocnění. Do této studie budou zahrnuty všechny kohorty.

   U pacientů s dostatkem archivní melanomové tkáně z metastatických lokalit bude také měřena výchozí hladina nádoru PD-L1, imunitní markery a genetika odpovědi a rezistence. Pokud je k dispozici, bude nádorová tkáň po progresi dostupného extrakraniálního onemocnění a/nebo kraniotomie také testována na imunitní a genetické markery.

   Vzorky stolice budou odebrány na začátku, v 6. a 12. týdnu a na konci imunoterapie, aby se zjistilo složení střevního mikrobiomu, diverzita a hojnost a korelace s odpovědí na imunoterapii a imunitně podmíněnou gastrointestinální toxicitou. Do těchto analýz bude také zahrnuto základní hodnocení stravovacích návyků účastníků.

   V současné době se má za to, že snížení funkce střevní bariéry hraje důležitou roli v patogenezi mnoha onemocnění, odpovědi na imunoterapii a toxicitě související s imunitou. Vylučování dvou perorálně podaných nemetabolizovatelných cukrů, laktulózy a mannitolu, močí je cenným ukazatelem pro hodnocení střevní permeability. Pacienti odeberou vzorek moči na začátku, aby mohli posoudit tento biomarker.

8. POKRAČOVÁNÍ SYSTÉMOVÉ LÉČBY V PŘÍPADECH PROGRESIVNÍHO ONEMOCNĚNÍ

   Aplikace tradičních kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) u pacientů léčených imunoterapií může vést k předčasnému ukončení léčby u pacienta, který nakonec na léčbu bude reagovat nebo bude mít prodlouženou stabilizaci onemocnění. U extrakraniálních lézí může dojít k progresi onemocnění, zatímco u pacientů může pokračovat stabilizace onemocnění nebo odpověď na jejich intrakraniální melanomové onemocnění a naopak. Vzorce odpovědi na léčbu těmito imunoterapeutickými činidly se liší od těch s molekulárně cílenými činidly nebo cytotoxickou chemoterapií v několika důležitých ohledech:

   • Pacienti mohou mít přechodné zhoršení onemocnění, které se projevuje buď progresí známých lézí, nebo výskytem nových lézí, než se onemocnění stabilizuje nebo nádor ustoupí. Proto je třeba opatrnosti při předčasném ukončení léčby. Obecně nejsou tyto opožděné odpovědi pozorovány u pacientů s rychle progredujícím symptomatickým onemocněním.
   • Odpovědi mohou trvat znatelně déle, než se projeví ve srovnání s cytotoxickou terapií. Pokračující regrese onemocnění je často pozorována dlouho po dokončení počátečního indukčního období.
   • Někteří pacienti, kteří nesplňují tradiční kritéria pro objektivní odpověď, mohou mít prodloužená období stabilního onemocnění, která jsou klinicky významná.

   Vyhodnocení údajů z klinických studií fáze II s ipilimumabem u pokročilého melanomu zjistilo, že pacienti charakterizovaní jako PD v týdnu 12 (podle kritérií WHO), buď zvýšením nádorové zátěže a/nebo objevením se nových lézí, následně zaznamenali objektivní odpověď nebo SD (vzhledem k výchozí hodnotě) bez přidání neipilimumabové protinádorové léčby. Vyšetření biopsií odebraných pacientům užívajícím ipilimumab prokázalo, že u některých malých neměřitelných lézí zaznamenaných na počátku léčby může být zvětšení velikosti interpretováno jako PD, když místo toho může být způsobeno zánětem v důsledku infiltrace T lymfocytů.

9. POKRAČOVÁNÍ LÉČBY NIVOLUMABEM Pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají RECIST definovanou intrakraniální nebo extrakraniální progresi (nebo obě) po 6 týdnech a kteří nemají klinické známky nebo příznaky progrese, mohou pokračovat v léčbě nivolumabem a musí mít potvrzující vyšetření do 4 až 6 týdnů. K záznamu progrese se použije datum původního hodnocení progrese, nikoli datum potvrzujícího zobrazení. Pokračování v imunoterapii je povoleno, pokud ošetřující lékař rozhodne, že pacient má stále klinický prospěch z imunoterapie a pacient je ochoten pokračovat v medikamentózní léčbě. Jako scénář, který může vyžadovat další léčbu, lze uvažovat o stabilní nebo dobré extra- nebo intrakraniální odpovědi se současnou progresí u druhé.

Přibývá důkazů o tom, že pacienti nemusí být léčeni imunoterapiemi neomezeně dlouho, nebo dokonce tak dlouho, jak jsou dva roky běžně studované v klinických studiích. Kratší léčebné cykly mohou být spíše stejně účinné a poskytují možnost přeléčení, pokud by pacient po uplynutí definované doby terapie progredoval. Pacienti, kteří dostávají 2 roky imunoterapii, mají možnost léčbu v této fázi ukončit, s možností opětovného zahájení imunoterapie v době progrese onemocnění, pokud k tomu dojde po 2 letech od počátečního vysazení.