Anti-PD 1 Brain Collaboration + Sädehoidon laajennus (ABC-X-tutkimus) (ABC-X)

1. TAUSTA ABC-tutkimus (NCT02374242) on vaiheen II kliininen tutkimus, johon osallistui 3 kohorttia potilaita, joilla on melanooman aivometastaaseja. 76 potilasta sai immunoterapiaa joko pelkällä nivolumabilla tai nivolumabilla yhdistettynä ipilimumabiin. Nivolumabi yhdessä ipilimumabin kanssa osoittautui tehokkaammaksi kuin nivolumabi yksinään melanooman aivometastaaseissa. Siksi yhdistelmää käytetään tässä kokeessa.

   Prekliinisen ja kliinisen tutkimuksen havainnot tarjoavat todisteita, jotka tukevat sädehoidon kykyä indusoida kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita ja lisätä anti-PD1-tarkistuspisteen salpauksen tehokkuutta melanoomassa ja tarjoavat mekaanisen perustelun yhdistelmähoidolle.

2. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä nykyinen protokolla perustuu ABC-tutkimukseen ja arvioi kliinisiä, toiminnallisia, toksisuuksia ja elämänlaatua koskevia tuloksia yhdistetyillä immunoterapian ja sädehoidon menetelmillä melanoomapotilaiden aivoissa.

   Tämän tutkimuksen päätavoitteena on arvioida immunoterapian +/- samanaikaisen stereotaktisen sädehoidon (SRS) vaikutusta kallonsisäiseen kuolleisuuteen 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat RECIST-vaste aivoissa, ekstrakraniaalisesti ja yleisesti, etenemisvapaa eloonjääminen, kokonaiseloonjääminen, neurokognitiivinen toiminta, haittatapahtumien määrä ja elämänlaatu.

   Tutkimukseen osallistuu 218 potilasta, joilla on oireettomia, hoitamattomia melanooman aivometastaaseja. Kaikkia potilaita hoidetaan ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmällä edenneen melanooman maailmanlaajuisten sääntelyviranomaisten hyväksymillä annoksilla ja kestolla. Kaikille potilaille tehdään aivojen SRS-hoidon suunnittelu MRI ENNEN satunnaistamista, jotta varmistetaan, että kallonsisäisten perusmittausten ajoitus tehdään samanlaisessa aikakehyksessä ja jotta kasvaimen tilavuuden rajaaminen kirjataan tarkasti samalla tavalla molemmille kohorteille. . Patentit satunnaistetaan saamaan samanaikaisesti kallonsisäistä SRS:ää (7 päivän sisällä lähtötilanteesta / MRI-kuvauksen suunnittelusta) tai yksinään immunoterapiaa. Kallonsisäisen taudin etenemisen yhteydessä kumpaan tahansa kohorttiin voidaan antaa mitä tahansa paikallista pelastushoitoa (sädehoitoa tai leikkausta).

   Satunnaistaminen on 1:1, käyttäen permutoitua, satunnaista lohkomallia, jossa kerrotaan osallistuvan keskuksen mukaan, LDH (normaali / kohonnut), BRAF (mutantti / villityyppi), 1-2 aivometastaasia vastaan ​​> 2 aivometastaasia.

3. ENSISIJAISET TULOKSET Neurologinen spesifinen kuolleisuusaste 12 kuukauden kohdalla - määritellään läheiseksi kuolinsyyksi, joka on merkki, oire tai diagnoosi, joka liittyy metastaattiseen aivosairauteen.
4. TAVOITETTAVAT VASTAUKSET Hoitovasteen arvioimiseen käytetään RECISTin muutettua versiota. Modifikaatio mahdollistaa jopa 5 aivoetäpesäkkeen valitsemisen kohdeleesioksi ja vielä 5 ekstrakraniaalista vauriota. Immuunivastekriteerejä (irRC) sovelletaan myös ja yhteensopivuus arvioidaan RECISTin kanssa. IrRC mittaa kasvainleesioiden tilavuuden laskemalla kohdeleesioiden kaksiulotteiset mittaukset.

5. NEUROKOGNITIIVINEN ARVIOINTI, TOIMINTA JA ELÄMÄNLAATU Neurokognitiivinen heikentyminen on huolenaihe aivometastaasien hoitoon annettavassa sädehoidossa. Immunoterapian lisääminen paikallisen sairauden hallinnan ja selviytymisen parantamiseksi voi lisätä riskejä. Elämänlaadun (QoL) arviointi on siksi tärkeä tavoite uusien interventioiden vaikutuksia tutkivissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa sivuvaikutukset ja siedettävyys ovat yhtä tärkeitä kuin kliininen hyöty.

   Neurokognitiivinen toiminta arvioidaan lähtötilanteessa ja 6–12 viikon välein käyttämällä Montrealin kognitiivista arviointia (MoCA) ja potilaan neurologista arviointia. Tutkimusryhmän jäsen nimetään suorittamaan MoCA, jotta kokeen toimittaminen olisi johdonmukaista. MoCA mittaa kuutta kognitiivista aluetta: visuospatiaalinen/toimeenpaneva toiminta; nimeäminen; muisti; Kieli; abstraktio; ja huomiota. MoCA:n useiden hallintojen oppimisvaikutuksen vähentämiseksi lyhyen ajan kuluessa on saatavilla vaihtoehtoisia versioita.

   Syöpäterapian toiminnallisen arvioinnin (FACT) kyselylomakkeita käytetään yleisesti arvioitaessa syöpään liittyviä QoL-kysymyksiä. FACT-Brain (FACT-Br) -moduuli tarjoaa lisäjoukon sairauskohtaisia ​​kysymyksiä, jotka liittyvät aivokasvaimiin ja jotka potilas täyttää.

   Neurologiset arvioinnit tehdään käyttämällä strukturoitua NANO-asteikkoa jokaisessa fyysisessä tutkimuksessa - jokainen neurologinen alue on jaettu 3 tai 4 toimintatasoon, joiden pisteet perustuvat erillisiin kvantifioitaviin mittareihin. Siten kunkin alueen toimintatasot vaihtelevat välillä 0-2 tai 0-3. Pistemäärä 0 osoittaa normaalia toimintaa, kun taas korkein pistemäärä osoittaa vakavimman vajeen kyseisellä alueella. Toiminnan tasot erottuvat merkittävistä ja mitattavissa olevista eroista, jotta vältetään hienovaraisten tai epäspesifisten muutosten väärintulkinta.

   EORTC QLQ-C30, kansainvälisesti validoitu syöpäspesifinen QOL-instrumentti, arvioi toiminnan eri puolia, syöpäpotilailla yleisiä oireita ja globaalia elämänlaatua. Brain Cancer Module (EORTC QLQ-BN20 on QLQ-C30:n 20-osainen täydennys, joka arvioi neurologisesti liittyvää elämänlaatua ja neurologisia oireita, ja sitä käytetään pääasiallisessa ABC-tutkimuksessa. Neurokognitiivisten testien havaitsemien oireiden joukossa ovat kommunikaatiovajeet ja muistiongelmat. Näissä tapauksissa potilaan arvioima QoL-työkalu ei välttämättä pysty kuvaamaan taudin tai sen hoitotoimenpiteen todellisia vaikutuksia. Sekä C30- että BN20-moduulit on validoitu aivosyöpäpotilaiden terveyteen liittyvän elämänlaadun ja oireiden arvioimiseen.

   Myös yleistä terveydentilaa mitataan EQ-5D:llä. EQ-5D on standardoitu instrumentti, jota voidaan käyttää itse ilmoittaman terveydentilan mittaamiseen. EQ-5D sisältää 5 ulottuvuutta (liikkuvuus, itsehoito, tavalliset toiminnot, kipu/epämukavuus ja ahdistus) ja visuaalisen analogisen arviointiasteikon (VAS). EQ-5D:stä luotua hyödyllisyystietoa käytetään yleisesti kustannustehokkuusanalyyseissä.

6. MYRKYLLISYYS JA SIEDOTTAVUUS Haittatapahtumat raportoidaan käyttämällä CTCAE-versiota 5.0 syy-yhteyden, keston, tarvittavan hoidon ja hoidon viivästymisen tai lopettamisen tarpeen lisäksi. Radionekroosi on kliinisesti kiinnostava tapahtuma, ja se kuvataan erikseen.

7. KORRELATIIVISET VERI- JA KUDOSKODOSTUKSET Jotkut potilaat eivät välttämättä hyödy sädehoidon ja immunoterapian yhdistelmästä. Siksi biomarkkerit ennustavat vastetta. tai sen puutetta tarvitaan. Kasvaimen ja perifeerisen veren immunologisten muutosten laajat korrelatiiviset analyysit ovat välttämättömiä näiden kahden hoitomuodon välisten mekaanisten vuorovaikutusten ymmärtämiseksi paremmin. Suoliston mikrobiomin erilaisen koostumuksen on osoitettu vaikuttavan kasvainten vastaiseen immuniteettiin ja immunoterapian tehokkuuteen, ja se myös korreloi vasteen ja toksisuuden kanssa.

   Tämän ratkaisemiseksi otetaan veri-, kudos-, uloste- ja virtsanäytteitä. Veri kerätään lähtötilanteessa, 1 hoitoviikon jälkeen ja sen jälkeen 6-12 viikossa seerumin kemokiinien, sytokiinien, tulehdusmerkkiaineiden, lymfosyytti- ja T-solualaryhmien ja myeloidista peräisin olevien suppressorisolujen tutkimiseksi ja korrelaation arvioimiseksi sairauden vasteen tai etenemisen kanssa. Kaikki kohortit otetaan mukaan tähän tutkimukseen.

   Potilailla, joilla on riittävästi arkistoitua melanoomakudosta etäpesäkkeistä, mitataan myös kasvaimen PD-L1-taso, immuunimarkkerit sekä vasteen ja resistenssin genetiikka. Jos saatavilla, kasvainkudoksesta tutkitaan myös immuuni- ja geneettiset markkerit sen jälkeen, kun on mahdollista saada kallon ulkopuolinen sairaus ja/tai kraniotomia.

   Ulostenäytteet otetaan lähtötilanteessa, viikoilla 6 ja 12 sekä immunoterapian lopussa suoliston mikrobiomikoostumuksen, monimuotoisuuden ja runsauden sekä immuunihoitovasteen ja immuunijärjestelmään liittyvän maha-suolikanavan toksisuuden tutkimiseksi. Näihin analyyseihin sisällytetään myös osallistujien ruokailutottumusten perusarvio.

   Suoliston estetoiminnan heikkenemisellä uskotaan tällä hetkellä olevan tärkeä rooli monien sairauksien patogeneesissä, vasteessa immuunihoitoon ja immuunijärjestelmään liittyvässä toksisuudessa. Kahden suun kautta annetun ei-metaboloituvan sokerin, laktuloosin ja mannitolin, erittyminen virtsaan on arvokas merkkiaine suoliston läpäisevyyden arvioinnissa. Potilaat keräävät virtsanäytteen lähtötilanteessa tämän biomarkkerin arvioimiseksi.

8. JATKA SYSTEEMISTÄ HOITOA PROGRESSIIVISTEN SAIraudiden TAPAUKSISSA

   Perinteisten RECIST-kriteerien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) soveltaminen immunoterapiaa saaneilla potilailla voi johtaa hoidon ennenaikaiseen keskeyttämiseen potilaalla, joka lopulta reagoi hoitoon tai jonka sairauden stabiloituminen on pitkittynyt. Sairauden etenemistä voi esiintyä ekstrakraniaalisissa leesioissa, kun taas potilaiden sairaus saattaa jatkua stabiloituessaan tai vaste kallonsisäiseen melanoomatautiinsa ja päinvastoin. Näillä immunoterapia-aineilla tapahtuvan hoidon vastemallit poikkeavat molekyylikohtaisesti kohdistettujen aineiden tai sytotoksisen kemoterapian vastaavista useissa tärkeissä suhteissa:

   • Potilaiden sairaus voi pahentua ohimenevästi, mikä ilmenee joko tunnettujen leesioiden etenemisenä tai uusien leesioiden ilmaantumisena, ennen kuin sairaus stabiloituu tai kasvain taantuu. Siksi hoidon varhaisessa keskeyttämisessä tulee noudattaa varovaisuutta. Yleensä näitä viivästyneitä vasteita ei havaita potilailla, joilla on nopeasti etenevä, oireinen sairaus.
   • Vasteiden ilmeneminen voi kestää huomattavasti kauemmin verrattuna sytotoksiseen hoitoon. Jatkuvaa taudin regressiota havaitaan usein kauan alkuinduktiojakson jälkeen.
   • Joillakin potilailla, jotka eivät täytä perinteisiä objektiivisen vasteen kriteerejä, voi olla pitkiä stabiileja jaksoja, jotka ovat kliinisesti merkittäviä.

   Ipilimumabin faasin II kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen arvioinnissa edenneellä melanoomalla havaittiin, että potilaat, joille oli ominaista PD viikolla 12 (WHO:n kriteerien mukaan), joko kasvaimen lisääntymisen ja/tai uusien leesioiden ilmaantumisen vuoksi, saivat myöhemmin objektiivisen vasteen tai SD:n. (suhteessa lähtötasoon) ilman muuta kuin ipilimumabisyöpähoitoa. Ipilimumabia saaneilta potilailta otettujen biopsioiden tutkiminen osoitti, että joissakin lähtötilanteessa havaituissa pienissä, mitattavissa olevissa leesioissa koon kasvu voidaan tulkita PD:ksi, kun sen sijaan tämä voi johtua T-solujen infiltraatiosta johtuvasta tulehduksesta.

9. NIVOLUMAB-HOITON JATKAMINEN Potilaat, joilla todetaan RECIST-määritelty kallonsisäinen tai ekstrakraniaalinen eteneminen (tai molemmat) 6 viikon kuluttua ja joilla ei ole kliinisiä merkkejä tai oireita etenemisestä, voivat jatkaa nivolumabihoitoa ja heillä on oltava varmistusskannaus 4–4. 6 viikkoa. Etenemisen kirjaamiseen käytetään alkuperäisen etenemisarvioinnin päivämäärää, ei vahvistavan kuvantamisen päivämäärää. Immunoterapiahoidon jatkaminen on sallittua, jos hoitava kliinikko toteaa, että potilas hyötyy edelleen kliinisesti immunoterapiasta ja potilas on valmis jatkamaan lääkehoitoa. Voidaan harkita vakaata tai hyvää vastetta kallon ulkopuolella tai intrakraniaalisesti ja samanaikaista etenemistä toisessa skenaariona, joka voi vaatia lisähoitoa.

On yhä enemmän näyttöä siitä, että potilaita ei ehkä tarvitse hoitaa immuunihoidoilla loputtomiin tai jopa niin kauan kuin kliinisissä tutkimuksissa yleisesti tutkittu kaksi vuotta. Lyhyemmät hoitojaksot voivat pikemminkin olla yhtä tehokkaita ja tarjota vaihtoehdon uudelleenhoitoon, jos potilas edistyy määritellyn hoitojakson jälkeen. Potilailla, jotka saavat 2 vuoden immunoterapiaa, on mahdollisuus lopettaa hoito tässä vaiheessa ja mahdollisuus aloittaa immunoterapia uudelleen taudin edetessä, jos tämä tapahtuu 2 vuoden ensimmäisen keskeytyksen jälkeen.