Colaboração Cerebral Anti-PD 1 + Extensão de Radioterapia (Estudo ABC-X) (ABC-X)

1. ANTECEDENTES O estudo ABC (NCT02374242) é um ensaio clínico de fase II recrutando 3 coortes de pacientes com metástases cerebrais de melanoma. 76 pacientes receberam imunoterapia com nivolumab sozinho ou nivolumab combinado com ipilimumab. O nivolumab em conjunto com o ipilimumab demonstrou ser mais eficaz do que o nivolumab isoladamente nas metástases cerebrais do melanoma. A combinação será, portanto, utilizada neste ensaio.

   Os resultados da pesquisa pré-clínica e clínica fornecem evidências que apóiam a capacidade da radioterapia de induzir respostas imunes antitumorais e aumentar a eficácia do bloqueio do ponto de verificação anti-PD1 no melanoma e fornecer justificativa mecanicista para a terapia combinada.

2. DESENHO DO ESTUDO Este protocolo atual baseia-se no estudo ABC e avaliará resultados clínicos, funcionais, tóxicos e qualidade de vida com as modalidades combinadas de imunoterapia com radioterapia no cérebro em pacientes com melanoma.

   O principal objetivo deste estudo será avaliar o efeito da imunoterapia +/- radioterapia estereotáxica (SRS) concomitante na taxa de morte intracraniana 12 meses após o início do tratamento. Os objetivos secundários incluem a resposta RECIST no cérebro, extracraniana e global, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, função neurocognitiva, taxas de eventos adversos e qualidade de vida.

   O estudo recrutará 218 pacientes com metástases cerebrais de melanoma não tratadas e assintomáticas. Todos os pacientes serão tratados com a combinação de ipilimumabe e nivolumabe nas doses e duração aprovadas pelas autoridades regulatórias mundiais para melanoma avançado. Todos os pacientes serão submetidos ao planejamento do tratamento SRS MRI do cérebro ANTES da randomização para garantir que o tempo das medições intracranianas basais sejam feitas dentro de um período de tempo semelhante e para que a delimitação do volume do tumor seja registrada com precisão da mesma maneira para ambas as coortes . Os pacientes serão randomizados para receber SRS intracraniana concomitante (dentro de 7 dias da linha de base/planejamento da ressonância magnética) ou apenas imunoterapia. Na progressão da doença intracraniana, qualquer forma de terapia local de resgate (radioterapia ou cirurgia) pode ser administrada a qualquer uma das coortes.

   A randomização é 1:1, usando um desenho de bloco aleatório permutado com estratificação por centro participante, LDH (normal/elevado), BRAF (mutante/tipo selvagem), 1-2 metástases cerebrais versus > 2 metástases cerebrais.

3. RESULTADO PRIMÁRIO A taxa de mortalidade neurológica específica em 12 meses - definida como uma causa próxima de morte que é um sinal, sintoma ou diagnóstico relacionado à doença cerebral metastática.
4. RESPOSTAS OBJETIVOS Uma versão modificada do RECIST será usada para avaliar a resposta ao tratamento. A modificação permite que até 5 metástases cerebrais sejam selecionados como lesões-alvo e mais 5 lesões extracranianas. Os critérios de resposta imune relacionada (irRC) também serão aplicados e a concordância avaliada com RECIST. O irRC mede o volume das lesões tumorais calculando as medidas bidimensionais das lesões-alvo.

5. AVALIAÇÃO NEUROCOGNITIVA, FUNÇÃO E QUALIDADE DE VIDA O comprometimento neurocognitivo é uma preocupação no contexto da radioterapia administrada para metástases cerebrais. A adição de imunoterapia para melhorar o controle local da doença e a sobrevida pode aumentar os riscos. A avaliação da qualidade de vida (QoL) é, portanto, um objetivo importante em ensaios clínicos que estudam os efeitos de novas intervenções, onde os efeitos colaterais e a tolerabilidade são tão importantes quanto o benefício clínico.

   A função neurocognitiva será avaliada no início e a cada 6 a 12 semanas usando o Montreal Cognitive Assessment (MoCA) e uma avaliação neurológica do paciente. Um membro da equipe de estudo será nomeado para conduzir o MoCA para permitir a consistência da entrega do exame. O MoCA mede seis domínios cognitivos: função visuoespacial/executiva; nomeação; memória; linguagem; abstração; e atenção. Para diminuir o efeito de aprendizado de várias administrações do MoCA em um curto período de tempo, versões alternativas foram disponibilizadas.

   Os questionários de Avaliação Funcional da Terapia do Câncer (FACT) são comumente usados ​​para avaliar questões de qualidade de vida relacionadas ao câncer. O módulo FACT-Brain (FACT-Br) fornece um conjunto adicional de perguntas específicas sobre doenças relacionadas a neoplasias cerebrais e é respondido pelo paciente.

   As avaliações neurológicas serão feitas usando a escala estruturada NANO em cada exame físico - cada domínio neurológico é subdividido em 3 ou 4 níveis de função com pontuações baseadas em medidas quantificáveis ​​discretas. Assim, os níveis de função para cada domínio variam de 0 a 2 ou 0 a 3. Uma pontuação de 0 indica função normal, enquanto a pontuação mais alta indica o nível mais grave de déficit para esse domínio. Os níveis de função são distinguidos por diferenças significativas e mensuráveis, a fim de evitar interpretações errôneas de mudanças sutis ou inespecíficas.

   O EORTC QLQ-C30, um instrumento de qualidade de vida específico para câncer validado internacionalmente, avalia várias facetas do funcionamento, sintomas comuns em pacientes com câncer e qualidade de vida global. O Módulo de Câncer Cerebral (EORTC QLQ-BN20 é um suplemento de 20 itens para o QLQ-C30 para avaliar a qualidade de vida e sintomas neurológicos relacionados à neurologia e está sendo utilizado no principal estudo ABC. Entre os sintomas captados pelos testes neurocognitivos estão déficits de comunicação e problemas de memória. Nesses casos, uma ferramenta de qualidade de vida avaliada pelo paciente pode não capturar os verdadeiros efeitos da doença ou a intervenção para tratá-la. Os módulos C30 e BN20 foram validados para avaliar a qualidade de vida e os sintomas relacionados à saúde em pacientes com câncer cerebral.

   O estado geral de saúde também será medido usando o EQ-5D. O EQ-5D é um instrumento padronizado para uso como uma medida do estado de saúde autorrelatado. O EQ-5D compreende 5 dimensões (mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade) e uma escala visual analógica (VAS). Os dados de utilidade gerados a partir do EQ-5D são comumente usados ​​em análises de custo-benefício.

6. TOXICIDADE E TOLERABILIDADE Os eventos adversos serão relatados usando o CTCAE versão 5.0, além da causalidade, duração, tratamento necessário e a necessidade de atrasos ou descontinuação do tratamento. A radionecrose é um evento de interesse clínico e será captada separadamente.

7. ESTUDOS CORRELATIVOS DE BIOMARCADORES DE SANGUE E TECIDOS Alguns pacientes podem não se beneficiar da combinação de radioterapia e imunoterapia. Portanto, biomarcadores preditivos de resposta. ou a falta dela são necessários. Extensas análises correlativas de alterações imunológicas tumorais e sanguíneas periféricas serão essenciais para uma melhor compreensão das interações mecanísticas entre essas duas modalidades de tratamento. Foi demonstrado que a composição diferencial do microbioma intestinal afeta a imunidade antitumoral e a eficácia da imunoterapia e também será correlacionada com a resposta e a toxicidade.

   Para resolver isso, amostras de sangue, tecido, fezes e urina serão obtidas. O sangue será coletado na linha de base, em 1 semana de tratamento e depois 6 a 12 semanas para examinar quimiocinas séricas, citocinas, marcadores inflamatórios, subconjuntos de linfócitos e células T e células supressoras derivadas de mieloides e para avaliar a correlação com a resposta ou progressão da doença. Todas as coortes serão incluídas neste estudo.

   Em pacientes com tecido de melanoma de arquivo suficiente de locais metastáticos, um nível de PD-L1 do tumor de linha de base, marcadores imunológicos e genética de resposta e resistência também serão medidos. Se disponível, o tecido tumoral após progressão de doença extracraniana acessível e/ou craniotomia também será testado para marcadores imunológicos e genéticos.

   Amostras de fezes serão obtidas no início, nas semanas 6 e 12 e no final da imunoterapia para investigar a composição, diversidade e abundância do microbioma intestinal e correlação com a resposta à imunoterapia e toxicidade gastrointestinal relacionada ao sistema imunológico. Uma avaliação inicial dos hábitos alimentares dos participantes também será incluída nessas análises.

   Atualmente, acredita-se que uma redução na função da barreira intestinal desempenha um papel importante na patogênese de muitas doenças, na resposta à imunoterapia e na toxicidade relacionada ao sistema imunológico. A excreção urinária de dois açúcares não metabolizáveis ​​administrados por via oral, lactulose e manitol, é um marcador valioso para avaliar a permeabilidade intestinal. Os pacientes coletarão uma amostra de urina no início do estudo para avaliar esse biomarcador.

8. TRATAMENTO SISTÊMICO CONTINUADO EM CASOS DE DOENÇA PROGRESSIVA

   A aplicação dos critérios RECIST tradicionais (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) em pacientes tratados com imunoterapia pode levar à interrupção prematura do tratamento em um paciente que eventualmente responderá ao tratamento ou terá estabilização prolongada da doença. A progressão da doença pode ocorrer em lesões extracranianas enquanto os pacientes podem continuar a ter estabilização da doença ou resposta de sua doença de melanoma intracraniano e vice-versa. Os padrões de resposta ao tratamento com esses agentes de imunoterapia diferem daqueles com agentes direcionados molecularmente ou quimioterapia citotóxica em vários aspectos importantes:

   • Os pacientes podem ter uma piora transitória da doença, manifestada pela progressão de lesões conhecidas ou pelo aparecimento de novas lesões, antes que a doença se estabilize ou o tumor regrida. Portanto, deve-se ter cuidado ao abandonar a terapia precocemente. Em geral, essas respostas tardias não são observadas em pacientes com doença sintomática rapidamente progressiva.
   • As respostas podem levar consideravelmente mais tempo para se tornarem aparentes em comparação com a terapia citotóxica. A regressão contínua da doença é freqüentemente observada bem após a conclusão do período de indução inicial.
   • Alguns pacientes que não atendem aos critérios tradicionais de resposta objetiva podem ter períodos prolongados de doença estável clinicamente significativos.

   Uma avaliação dos dados dos ensaios clínicos de fase II de ipilimumabe em melanoma avançado encontrou pacientes caracterizados como DP na semana 12 (pelos critérios da OMS), seja por um aumento na carga tumoral e/ou pelo aparecimento de novas lesões, subsequentemente experimentaram uma resposta objetiva ou SD (em relação à linha de base) sem a adição de terapia anticancerígena não ipilimumabe. O exame de biópsias feitas de pacientes recebendo ipilimumabe demonstrou que em algumas pequenas lesões não mensuráveis ​​observadas no início do estudo, um aumento no tamanho pode ser interpretado como DP, quando, em vez disso, isso pode ser devido à inflamação devido à infiltração de células T.

9. TRATAMENTO CONTINUADO COM NIVOLUMAB Pacientes com progressão intracraniana ou extracraniana definida por RECIST (ou ambas) a partir de 6 semanas, e que não apresentam sinais ou sintomas clínicos de progressão, podem continuar com nivolumab e devem fazer uma varredura confirmatória dentro de 4 a 6 semanas. A data da avaliação original da progressão será usada para registrar a progressão, e não a data da imagem confirmatória. A continuação do tratamento de imunoterapia é permitida se o médico assistente determinar que o paciente ainda está clinicamente se beneficiando da imunoterapia e o paciente está disposto a continuar o tratamento medicamentoso. Pode-se considerar uma resposta estável ou boa extra ou intracraniana com progressão concomitante no outro como um cenário que pode justificar tratamento adicional.

Há evidências crescentes de que os pacientes podem não precisar ser tratados com imunoterapias indefinidamente, ou mesmo durante os dois anos comumente estudados em ensaios clínicos. Em vez disso, cursos mais curtos de tratamento podem ser igualmente eficazes e fornecer uma opção de retratamento caso o paciente progrida após sair de um período definido de terapia. Pacientes que recebem 2 anos de imunoterapia têm a opção de interromper o tratamento nesta fase, com opção de reintroduzir a imunoterapia no momento da progressão da doença, se isso ocorrer com 2 anos de interrupção inicial.