Anti-PD 1 Brain Collaboration + Radiotherapy Extension (ABC-X Study) (ABC-X)

1. BAGGRUND ABC-studiet (NCT02374242) er et fase II klinisk forsøg, der rekrutterer 3 kohorter af patienter med melanom hjernemetastaser. 76 patienter fik immunterapi med enten nivolumab alene eller nivolumab kombineret med ipilimumab. Nivolumab sammen med ipilimumab viste sig at være mere effektivt end nivolumab alene ved melanom-hjernemetastaser. Kombinationen vil derfor blive brugt i dette forsøg.

   Resultater fra præklinisk og klinisk forskning giver evidens, der understøtter stråleterapiens evne til at inducere antitumorimmunresponser og øge effektiviteten af ​​anti-PD1 checkpoint blokade i melanom og giver mekanistisk begrundelse for kombineret terapi.

2. STUDIEDESIGN Denne nuværende protokol bygger på ABC-studiet og vil vurdere kliniske, funktionelle, toksiciteter og livskvalitetsresultater med de kombinerede modaliteter af immunterapi med strålebehandling til hjernen hos melanompatienter.

   Hovedformålet med denne undersøgelse vil være at vurdere effekten af ​​immunterapi +/- samtidig stereotaktisk strålebehandling (SRS) på den intrakranielle dødsrate 12 måneder efter påbegyndelse af behandlingen. Sekundære mål inkluderer RECIST-responset i hjernen, ekstrakranielt og overordnet, progressionsfri overlevelse, overordnet overlevelse, neurokognitiv funktion, uønskede hændelser og livskvalitet.

   Studiet vil rekruttere 218 patienter med asymptomatiske, ubehandlede melanom-hjernemetastaser. Alle patienter vil blive behandlet med kombinationen ipilimumab og nivolumab i de doser og varighed, der er godkendt af verdensomspændende regulerende myndigheder for fremskreden melanom. Alle patienter vil gennemgå SRS-behandlingsplanlægnings-MRI af hjernen FØR randomisering for at sikre, at timingen af ​​de intrakranielle baseline-målinger foretages inden for en lignende tidsramme, og således at afgrænsningen af ​​tumorvolumen registreres nøjagtigt på samme måde for begge kohorter. . Patenter vil blive randomiseret til at modtage samtidig intrakraniel SRS (inden for 7 dage efter baseline/planlægning af MR-scanning) eller immunterapi alene. Ved intrakraniel sygdomsprogression kan enhver form for lokal redningsterapi (strålebehandling eller kirurgi) administreres til begge kohorter.

   Randomisering er 1:1, ved hjælp af et permuteret, tilfældigt blokdesign med stratificering efter deltagende center, LDH (normal / forhøjet), BRAF (mutant / vildtype), 1-2 hjernemetastaser versus > 2 hjernemetastaser.

3. PRIMÆRT UDGANG Den neurologiske specifikke dødsrate ved 12 måneder - defineret som en nærliggende dødsårsag, som er et tegn, symptom eller diagnose relateret til metastatisk hjernesygdom.
4. OBJECTIVE RESPONS En modificeret version af RECIST vil blive brugt til at vurdere respons på behandlingen. Modifikationen gør det muligt at vælge op til 5 hjernemetastaster som mållæsioner og yderligere 5 ekstrakranielle læsioner. De immunrelaterede responskriterier (irRC) vil også blive anvendt, og overensstemmelsen evalueres med RECIST. irRC måler volumenet af tumorlæsioner ved at beregne todimensionale målinger af mållæsioner.

5. NEUROKOGNITIV VURDERING, FUNKTION OG LIVSKVALITET Neurokognitiv svækkelse er et problem i forbindelse med strålebehandling til hjernemetastaser. Tilføjelsen af ​​immunterapi for forbedret lokal sygdomskontrol og overlevelse kan øge risiciene. Vurdering af livskvalitet (QoL) er derfor et vigtigt mål i kliniske forsøg, der studerer virkningerne af nye interventioner, hvor bivirkninger og tolerabilitet er lige så vigtige som kliniske fordele.

   Neurokognitiv funktion vil blive vurderet ved baseline og hver 6. til 12. uge ved hjælp af Montreal Cognitive Assessment (MoCA) og en neurologisk vurdering af patienten. Et medlem af undersøgelsesteamet vil blive nomineret til at udføre MoCA for at muliggøre ensartet levering af eksamen. MoCA måler seks kognitive domæner: visuospatial/eksekutiv funktion; navngivning; hukommelse; Sprog; abstraktion; og opmærksomhed. For at mindske indlæringseffekten fra flere administrationer af MoCA over en kort periode, er alternative versioner blevet gjort tilgængelige.

   Spørgeskemaerne Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) bruges almindeligvis til at vurdere kræftrelaterede kvalitetsproblemer. FACT-Brain (FACT-Br) modulet giver et ekstra sæt sygdomsspecifikke spørgsmål vedrørende hjerneneoplasmer og udfyldes af patienten.

   Neurologiske vurderinger vil blive foretaget ved hjælp af den strukturerede NANO-skala ved hver fysisk undersøgelse - hvert neurologisk domæne er underopdelt i 3 eller 4 funktionsniveauer med score baseret på diskrete kvantificerbare mål. Funktionsniveauer for hvert domæne varierer således fra 0 til 2 eller 0 til 3. En score på 0 indikerer normal funktion, mens den højeste score indikerer det alvorligste underskudsniveau for det pågældende domæne. Funktionsniveauer er kendetegnet ved signifikante og målbare forskelle for at undgå fejlfortolkning af subtile eller uspecifikke ændringer.

   EORTC QLQ-C30, et internationalt valideret kræftspecifikt QOL-instrument, vurderer forskellige facetter af funktion, symptomer almindelige hos cancerpatienter og global QOL. Hjernekræftmodulet (EORTC QLQ-BN20 er et 20-elements supplement til QLQ-C30 til vurdering af neurologisk relateret livskvalitet og neurologiske symptomer og bliver brugt i hovedundersøgelsen af ​​ABC. Blandt de symptomer, der fanges af neurokognitive tests, er kommunikationsproblemer og hukommelsesproblemer. I disse tilfælde kan et patientbedømt QoL-værktøj muligvis ikke fange de sande virkninger af sygdommen eller interventionen til at behandle den. Både C30 og BN20 moduler er blevet valideret til vurdering af sundhedsrelateret livskvalitet og symptomer hos patienter med hjernekræft.

   Generel helbredsstatus vil også blive målt ved hjælp af EQ-5D. EQ-5D er et standardiseret instrument til brug som et mål for selvrapporteret helbredsstatus. EQ-5D består af 5 dimensioner (mobilitet, egenomsorg, sædvanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst) og en visuel analog vurderingsskala (VAS). De hjælpedata, der genereres fra EQ-5D, bruges almindeligvis i omkostningseffektivitetsanalyser.

6. TOKSICITET OG TOLERABILITET Bivirkninger vil blive rapporteret ved brug af CTCAE version 5.0 ud over årsagssammenhæng, varighed, behandling påkrævet og behovet for behandlingsforsinkelser eller seponering. Radionekrose er en hændelse af klinisk interesse og vil blive fanget separat.

7. KORRELATIVE UNDERSØGELSER AF BIOMARKØRER FOR BLOD OG VÆV Nogle patienter har muligvis ikke gavn af kombinationer af strålebehandling og immunterapi. Derfor er biomarkører, der forudsiger respons. eller manglen på det er nødvendig. Omfattende korrelative analyser af immunologiske ændringer i tumorer og perifere blod vil være afgørende for en bedre forståelse af de mekanistiske interaktioner mellem disse 2 behandlingsmodaliteter. Den differentielle sammensætning af tarmmikrobiomet har vist sig at påvirke antitumorimmunitet og immunterapieffektivitet og vil også være korreleret med respons og toksicitet.

   For at løse dette vil der blive taget blod-, vævs-, afførings- og urinprøver. Blod vil blive opsamlet ved baseline, efter 1 uges behandling og derefter 6 til 12 ugentligt for at undersøge serumkemokiner, cytokiner, inflammatoriske markører, lymfocyt- og T-celleundergrupper og myeloid-afledte suppressorceller og for at vurdere korrelation med sygdomsrespons eller progression. Alle kohorter vil blive inkluderet i denne undersøgelse.

   Hos patienter med tilstrækkeligt arkiveret melanomvæv fra metastatiske steder, vil en baseline tumor PD-L1 niveau, immunmarkører og genetik for respons og resistens også blive målt. Hvis det er tilgængeligt, vil tumorvæv efter progression af tilgængelig ekstrakraniel sygdom og/eller kraniotomi også blive testet for immune og genetiske markører.

   Afføringsprøver vil blive taget ved baseline, i uge 6 og 12 og ved slutningen af ​​immunterapi for at undersøge tarmmikrobiomets sammensætning, mangfoldighed og overflod og korrelation med responsen på immunterapi og immunrelateret gastrointestinal toksicitet. En baseline-evaluering af deltagernes kostvaner vil også indgå i disse analyser.

   En reduktion i tarmbarrierefunktionen menes i øjeblikket at spille en vigtig rolle i patogenesen af ​​mange sygdomme, respons på immunterapi og immunrelateret toksicitet. Urinudskillelse af to oralt administrerede ikke-metaboliserbare sukkerarter, lactulose og mannitol, er en værdifuld markør til evaluering af tarmpermeabilitet. Patienterne vil tage en urinprøve ved baseline for at vurdere denne biomarkør.

8. FORTSAT SYSTEMISK BEHANDLING I TILFÆLDE AF PROGRESSIV SYGDOM

   Anvendelsen af ​​traditionelle RECIST-kriterier (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) hos patienter behandlet med immunterapi kan føre til for tidlig afbrydelse af behandlingen hos en patient, som i sidste ende vil reagere på behandlingen eller have forlænget sygdomsstabilisering. Sygdomsprogression kan forekomme i ekstrakranielle læsioner, mens patienter kan fortsætte med at have sygdomsstabilisering eller respons på deres intrakranielle melanomsygdom og omvendt. Mønstrene for respons på behandling med disse immunterapimidler adskiller sig fra dem med molekylært målrettede midler eller cytotoksisk kemoterapi på flere vigtige punkter:

   • Patienter kan have en forbigående forværring af sygdommen, manifesteret enten ved progression af kendte læsioner eller fremkomsten af ​​nye læsioner, før sygdommen stabiliserer sig eller tumoren går tilbage. Derfor bør der udvises forsigtighed med at opgive behandlingen tidligt. Generelt ses disse forsinkede responser ikke hos patienter med hurtigt fremadskridende, symptomatisk sygdom.
   • Reaktioner kan tage betydeligt længere tid at blive synlige sammenlignet med cytotoksisk behandling. Fortsat sygdomsregression observeres ofte et godt stykke efter afslutningen af ​​den indledende induktionsperiode.
   • Nogle patienter, som ikke opfylder traditionelle kriterier for objektiv respons, kan have længere perioder med stabil sygdom, som er klinisk signifikant.

   En evaluering af data fra ipilimumab fase II kliniske forsøg med fremskreden melanom fandt, at patienter karakteriseret som PD i uge 12 (efter WHO-kriterier), enten ved en stigning i tumorbyrde og/eller forekomsten af ​​nye læsioner, oplevede efterfølgende en objektiv respons eller SD (i forhold til baseline) uden tilføjelse af non-ipilimumab anticancerbehandling. Undersøgelse af biopsier taget fra patienter, der fik ipilimumab, viste, at i nogle små, ikke-målelige læsioner, der blev noteret ved baseline, kan en stigning i størrelse fortolkes som PD, mens dette i stedet kan skyldes inflammation på grund af T-celleinfiltration.

9. FORTSAT BEHANDLING MED NIVOLUMAB Patienter, som viser sig at have RECIST defineret intrakraniel eller ekstrakraniel progression (eller begge dele) fra 6 uger og frem, og som ikke har kliniske tegn eller symptomer på progression, kan fortsætte på nivolumab og skal have en bekræftende scanning inden for 4 til 6 uger. Datoen for den oprindelige vurdering af progression vil blive brugt til at registrere progression, og ikke datoen for den bekræftende billeddannelse. Fortsat immunterapibehandling er tilladt, hvis den behandlende kliniker vurderer, at patienten stadig har klinisk gavn af immunterapi, og patienten er villig til at fortsætte lægemiddelbehandlingen. Der kan overvejes stabil eller god respons ekstra- eller intrakranielt med samtidig progression i den anden som et scenarie, der kan berettige yderligere behandling.

Der er voksende evidens for, at patienter muligvis ikke behøver at blive behandlet med immunterapi på ubestemt tid, eller endda så længe som de to år, der normalt studeres i kliniske forsøg. Kortere behandlingsforløb kan snarere være lige så effektive og give mulighed for genbehandling, hvis en patient udvikler sig efter at have forladt en bestemt periode med terapi. Patienter, der modtager 2 års immunterapi, har mulighed for at ophøre med behandlingen på dette stadium, med mulighed for genudfordring af immunterapi på tidspunktet for sygdomsprogression, hvis dette sker med 2 års indledende ophør.