Anti-PD 1 Gehirnkollaboration + Strahlentherapie-Erweiterung (ABC-X-Studie) (ABC-X)

1. HINTERGRUND Die ABC-Studie (NCT02374242) ist eine klinische Phase-II-Studie, in der drei Kohorten von Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen rekrutiert werden. 76 Patienten erhielten eine Immuntherapie entweder mit Nivolumab allein oder mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab. Nivolumab zusammen mit Ipilimumab erwies sich bei Melanom-Hirnmetastasen als wirksamer als Nivolumab allein. Die Kombination wird daher in diesem Versuch verwendet.

   Erkenntnisse aus präklinischer und klinischer Forschung liefern Belege für die Fähigkeit der Strahlentherapie, Anti-Tumor-Immunreaktionen auszulösen, die Wirksamkeit der Anti-PD1-Checkpoint-Blockade bei Melanomen zu steigern und mechanistische Begründungen für eine Kombinationstherapie zu liefern.

2. STUDIENDESIGN Dieses aktuelle Protokoll baut auf der ABC-Studie auf und bewertet klinische, funktionelle, Toxizitäts- und Lebensqualitätsergebnisse mit den kombinierten Modalitäten der Immuntherapie mit Strahlentherapie des Gehirns bei Melanompatienten.

   Das Hauptziel dieser Studie wird darin bestehen, die Wirkung von Immuntherapie +/- gleichzeitiger stereotaktischer Strahlentherapie (SRS) auf die intrakranielle Sterberate 12 Monate nach Beginn der Behandlung zu bewerten. Zu den sekundären Zielen gehören die RECIST-Reaktion im Gehirn, extrakraniell und insgesamt, das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben, die neurokognitive Funktion, die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und die Lebensqualität.

   An der Studie werden 218 Patienten mit asymptomatischen, unbehandelten Melanom-Hirnmetastasen teilnehmen. Alle Patienten werden mit einer Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab in den von den weltweiten Zulassungsbehörden für fortgeschrittenes Melanom genehmigten Dosen und Dauer behandelt. Alle Patienten werden VOR der Randomisierung einer SRS-Behandlungsplanungs-MRT des Gehirns unterzogen, um sicherzustellen, dass der Zeitpunkt der intrakraniellen Basismessungen innerhalb eines ähnlichen Zeitrahmens erfolgt und die Abgrenzung des Tumorvolumens für beide Kohorten auf die gleiche Weise genau aufgezeichnet wird . Patienten werden randomisiert und erhalten entweder eine gleichzeitige intrakranielle SRS (innerhalb von 7 Tagen nach der Baseline-/Planungs-MRT-Untersuchung) oder nur eine Immuntherapie. Bei Fortschreiten der intrakraniellen Erkrankung kann jeder Kohorte jede Form einer lokalen Salvation-Therapie (Strahlentherapie oder Operation) verabreicht werden.

   Die Randomisierung erfolgt 1:1 unter Verwendung eines permutierten, zufälligen Blockdesigns mit Stratifizierung nach teilnehmendem Zentrum, LDH (normal/erhöht), BRAF (mutant/Wildtyp), 1–2 Hirnmetastasen gegenüber > 2 Hirnmetastasen.

3. PRIMÄRER ERGEBNIS Die neurologische spezifische Sterberate nach 12 Monaten – definiert als unmittelbare Todesursache, die ein Zeichen, Symptom oder eine Diagnose im Zusammenhang mit einer metastasierten Hirnerkrankung ist.
4. OBJEKTIVE ANTWORTEN Eine modifizierte Version von RECIST wird verwendet, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen. Die Modifikation ermöglicht die Auswahl von bis zu 5 Hirnmetastasen als Zielläsionen und weiteren 5 extrakraniellen Läsionen. Die Immunitätsreaktionskriterien (irRC) werden ebenfalls angewendet und die Übereinstimmung mit RECIST bewertet. Das irRC misst das Volumen von Tumorläsionen durch die Berechnung zweidimensionaler Messungen von Zielläsionen.

5. NEUROKOGNITIVE BEWERTUNG, FUNKTION UND LEBENSQUALITÄT Neurokognitive Beeinträchtigungen sind ein Problem im Rahmen der Strahlentherapie bei Hirnmetastasen. Die Hinzufügung einer Immuntherapie zur Verbesserung der lokalen Krankheitskontrolle und des Überlebens kann die Risiken erhöhen. Die Beurteilung der Lebensqualität (QoL) ist daher ein wichtiges Ziel in klinischen Studien, in denen die Auswirkungen neuer Interventionen untersucht werden, bei denen Nebenwirkungen und Verträglichkeit ebenso wichtig sind wie der klinische Nutzen.

   Die neurokognitive Funktion wird zu Studienbeginn und alle 6 bis 12 Wochen anhand des Montreal Cognitive Assessment (MoCA) und einer neurologischen Beurteilung des Patienten beurteilt. Ein Mitglied des Studienteams wird für die Durchführung des MoCA nominiert, um eine einheitliche Durchführung der Prüfung zu gewährleisten. Das MoCA misst sechs kognitive Bereiche: visuelle/exekutive Funktion; Benennung; Speicher; Sprache; Abstraktion; und Aufmerksamkeit. Um den Lerneffekt durch mehrere Verwaltungen des MoCA über einen kurzen Zeitraum zu verringern, wurden alternative Versionen zur Verfügung gestellt.

   Die Fragebögen zur funktionellen Beurteilung der Krebstherapie (FACT) werden häufig zur Beurteilung krebsbedingter Lebensqualitätsprobleme verwendet. Das Modul FACT-Brain (FACT-Br) stellt einen zusätzlichen Satz krankheitsspezifischer Fragen im Zusammenhang mit Gehirnneoplasien bereit und wird vom Patienten ausgefüllt.

   Neurologische Beurteilungen werden bei jeder körperlichen Untersuchung anhand der strukturierten NANO-Skala durchgeführt – jeder neurologische Bereich ist in 3 oder 4 Funktionsebenen unterteilt, deren Bewertungen auf diskreten quantifizierbaren Maßen basieren. Somit reichen die Funktionsniveaus für jede Domäne von 0 bis 2 oder 0 bis 3. Ein Wert von 0 weist auf eine normale Funktion hin, während der höchste Wert das schwerwiegendste Defizit für diesen Bereich angibt. Funktionsebenen werden durch signifikante und messbare Unterschiede unterschieden, um Fehlinterpretationen subtiler oder unspezifischer Veränderungen zu vermeiden.

   Der EORTC QLQ-C30, ein international validiertes krebsspezifisches Lebensqualitätsinstrument, bewertet verschiedene Funktionsaspekte, häufige Symptome bei Krebspatienten und die globale Lebensqualität. Das Brain Cancer Module (EORTC QLQ-BN20) ist eine 20-Punkte-Ergänzung zum QLQ-C30 zur Beurteilung der neurologischen Lebensqualität und neurologischen Symptome und wird in der ABC-Hauptstudie verwendet. Zu den Symptomen, die neurokognitive Tests erfassen, gehören Kommunikationsdefizite und Gedächtnisprobleme. In diesen Fällen erfasst ein vom Patienten bewertetes QoL-Tool möglicherweise nicht die wahren Auswirkungen der Krankheit oder der Intervention zu ihrer Behandlung. Sowohl die C30- als auch die BN20-Module wurden für die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Symptome bei Patienten mit Hirntumor validiert.

   Der allgemeine Gesundheitszustand wird ebenfalls mit dem EQ-5D gemessen. Der EQ-5D ist ein standardisiertes Instrument zur Messung des selbstberichteten Gesundheitszustands. Der EQ-5D umfasst 5 Dimensionen (Mobilität, Selbstfürsorge, übliche Aktivitäten, Schmerzen/Beschwerden und Angst) und eine visuelle analoge Bewertungsskala (VAS). Die aus dem EQ-5D generierten Nutzendaten werden häufig in Kostenwirksamkeitsanalysen verwendet.

6. TOXIZITÄT UND VERTRÄGLICHKEIT Unerwünschte Ereignisse werden unter Verwendung der CTCAE-Version 5.0 zusätzlich zu Kausalität, Dauer, erforderlicher Behandlung und der Notwendigkeit von Behandlungsverzögerungen oder -abbrüchen gemeldet. Radionekrose ist ein Ereignis von klinischem Interesse und wird separat erfasst.

7. KORRELATIVE BLUT- UND GEWEBE-BIOMARKER-STUDIEN Einige Patienten profitieren möglicherweise nicht von Kombinationen aus Strahlentherapie und Immuntherapie. Daher sind Biomarker prädiktiv für die Reaktion. oder das Fehlen davon ist erforderlich. Umfangreiche korrelative Analysen der immunologischen Veränderungen im Tumor und im peripheren Blut werden für ein besseres Verständnis der mechanistischen Wechselwirkungen zwischen diesen beiden Behandlungsmodalitäten von wesentlicher Bedeutung sein. Es wurde gezeigt, dass die unterschiedliche Zusammensetzung des Darmmikrobioms die Antitumorimmunität und die Wirksamkeit der Immuntherapie beeinflusst und auch mit der Reaktion und Toxizität korreliert.

   Um dies zu beheben, werden Blut-, Gewebe-, Stuhl- und Urinproben entnommen. Zu Beginn, nach einer Behandlungswoche und dann alle 6 bis 12 Wochen wird Blut entnommen, um Serum-Chemokine, Zytokine, Entzündungsmarker, Lymphozyten- und T-Zell-Untergruppen sowie myeloische Suppressorzellen zu untersuchen und die Korrelation mit der Reaktion oder dem Fortschreiten der Krankheit zu beurteilen. Alle Kohorten werden in diese Studie einbezogen.

   Bei Patienten mit ausreichend archiviertem Melanomgewebe aus metastasierten Stellen werden außerdem ein Baseline-Tumor-PD-L1-Spiegel, Immunmarker sowie die Genetik der Reaktion und Resistenz gemessen. Sofern verfügbar, wird Tumorgewebe nach Fortschreiten einer zugänglichen extrakraniellen Erkrankung und/oder Kraniotomie auch auf Immun- und genetische Marker getestet.

   Stuhlproben werden zu Studienbeginn, in Woche 6 und 12 sowie am Ende der Immuntherapie entnommen, um die Zusammensetzung, Diversität und Häufigkeit des Darmmikrobioms sowie die Korrelation mit der Reaktion auf die Immuntherapie und der immunbedingten gastrointestinalen Toxizität zu untersuchen. In diese Analysen wird auch eine Basisbewertung der Ernährungsgewohnheiten der Teilnehmer einbezogen.

   Man geht derzeit davon aus, dass eine verminderte Barrierefunktion des Darms eine wichtige Rolle bei der Pathogenese vieler Krankheiten, dem Ansprechen auf Immuntherapie und immunbedingter Toxizität spielt. Die Urinausscheidung von zwei oral verabreichten, nicht metabolisierbaren Zuckern, Lactulose und Mannitol, ist ein wertvoller Marker für die Beurteilung der Darmpermeabilität. Die Patienten werden zu Studienbeginn eine Urinprobe entnehmen, um diesen Biomarker zu beurteilen.

8. FORTSETZUNG DER SYSTEMISCHEN BEHANDLUNG BEI PROGRESSIVER KRANKHEIT

   Die Anwendung traditioneller RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) bei Patienten, die mit einer Immuntherapie behandelt werden, kann zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung bei einem Patienten führen, der irgendwann auf die Behandlung anspricht oder eine längere Krankheitsstabilisierung aufweist. Bei extrakraniellen Läsionen kann es zu einer Krankheitsprogression kommen, während es bei den Patienten möglicherweise weiterhin zu einer Stabilisierung der Krankheit oder zu einer Reaktion auf ihre intrakranielle Melanomerkrankung kommt, und umgekehrt. Die Reaktionsmuster auf die Behandlung mit diesen Immuntherapeutika unterscheiden sich in mehreren wichtigen Punkten von denen mit molekular gezielten Wirkstoffen oder zytotoxischer Chemotherapie:

   • Bei Patienten kann es zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Krankheit kommen, die sich entweder durch das Fortschreiten bekannter Läsionen oder das Auftreten neuer Läsionen äußert, bevor sich die Krankheit stabilisiert oder der Tumor zurückgeht. Daher ist bei einem frühzeitigen Abbruch der Therapie Vorsicht geboten. Im Allgemeinen werden diese verzögerten Reaktionen bei Patienten mit schnell fortschreitender, symptomatischer Erkrankung nicht beobachtet.
   • Im Vergleich zur zytotoxischen Therapie kann es deutlich länger dauern, bis Reaktionen sichtbar werden. Eine anhaltende Krankheitsregression wird häufig lange nach Abschluss der anfänglichen Induktionsphase beobachtet.
   • Bei einigen Patienten, die die herkömmlichen Kriterien für ein objektives Ansprechen nicht erfüllen, kann es zu längeren, klinisch bedeutsamen stabilen Krankheitsphasen kommen.

   Eine Auswertung von Daten aus klinischen Phase-II-Studien mit Ipilimumab bei fortgeschrittenem Melanom ergab, dass Patienten, die in Woche 12 (nach WHO-Kriterien) als Parkinson-Krankheit gekennzeichnet waren, entweder durch eine Zunahme der Tumorlast und/oder das Auftreten neuer Läsionen, anschließend eine objektive Reaktion oder SD zeigten (im Vergleich zum Ausgangswert) ohne den Zusatz einer Nicht-Ipilimumab-Antikrebstherapie. Die Untersuchung von Biopsien von Patienten, die Ipilimumab erhielten, zeigte, dass bei einigen kleinen, nicht messbaren Läsionen, die zu Studienbeginn festgestellt wurden, eine Größenzunahme als Parkinson-Krankheit interpretiert werden kann, obwohl dies stattdessen auf eine Entzündung aufgrund der T-Zell-Infiltration zurückzuführen sein könnte.

9. FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG MIT NIVOLUMAB Patienten, bei denen nach 6 Wochen eine nach RECIST definierte intrakranielle oder extrakranielle Progression (oder beides) festgestellt wird und die keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer Progression aufweisen, können die Behandlung mit Nivolumab fortsetzen und müssen sich innerhalb von 4 bis 30 Jahren einer Bestätigungsuntersuchung unterziehen 6 Wochen. Zur Aufzeichnung des Verlaufs wird das Datum der ursprünglichen Beurteilung der Progression herangezogen, nicht das Datum der bestätigenden Bildgebung. Eine fortgesetzte Immuntherapie ist zulässig, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass der Patient weiterhin klinisch von der Immuntherapie profitiert und der Patient bereit ist, die medikamentöse Behandlung fortzusetzen. Als Szenario, das eine weitere Behandlung rechtfertigen könnte, kann ein stabiles oder gutes Ansprechen extra- oder intrakraniell bei gleichzeitiger Progression im anderen in Betracht gezogen werden.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Patienten möglicherweise nicht auf unbestimmte Zeit oder sogar nicht für die in klinischen Studien üblicherweise untersuchte zwei Jahre mit Immuntherapien behandelt werden müssen. Vielmehr können kürzere Behandlungszyklen genauso effektiv sein und eine Option für eine erneute Behandlung bieten, falls ein Patient nach einer definierten Therapiedauer Fortschritte macht. Patienten, die 2 Jahre lang eine Immuntherapie erhalten, haben die Möglichkeit, die Behandlung in diesem Stadium abzubrechen, mit der Option auf eine erneute Immuntherapie zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit, wenn dies nach 2 Jahren anfänglicher Beendigung eintritt.