Сотрудничество с мозгом против PD 1 + расширение лучевой терапии (исследование ABC-X) (ABC-X)

1. ПРЕДПОСЫЛКИ Исследование ABC (NCT02374242) представляет собой клиническое испытание фазы II, в котором принимают участие 3 когорты пациентов с метастазами меланомы в головной мозг. 76 пациентов получали иммунотерапию либо только ниволумабом, либо ниволумабом в сочетании с ипилимумабом. Было показано, что ниволумаб вместе с ипилимумабом более эффективен, чем монотерапия ниволумабом, при метастазах меланомы в головной мозг. Таким образом, эта комбинация будет использоваться в этом испытании.

   Результаты доклинических и клинических исследований предоставляют доказательства, подтверждающие способность лучевой терапии индуцировать противоопухолевый иммунный ответ и усиливать эффективность блокады контрольных точек анти-PD1 при меланоме, а также обеспечивают механистическое обоснование комбинированной терапии.

2. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Этот текущий протокол основан на исследовании ABC и будет оценивать клинические, функциональные, токсические и качественные результаты жизни с помощью комбинированных методов иммунотерапии с лучевой терапией головного мозга у пациентов с меланомой.

   Основной целью этого исследования будет оценка влияния иммунотерапии +/- сопутствующей стереотаксической лучевой терапии (SRS) на уровень внутричерепной смертности через 12 месяцев от начала лечения. Вторичные цели включают ответ RECIST в головном мозге, экстракраниальный и общий, выживаемость без прогрессирования, общую выживаемость, нейрокогнитивную функцию, частоту нежелательных явлений и качество жизни.

   В исследовании примут участие 218 пациентов с бессимптомными, нелечеными метастазами меланомы в головной мозг. Всех пациентов будут лечить комбинацией ипилимумаба и ниволумаба в дозах и продолжительности, одобренных регулирующими органами во всем мире для лечения запущенной меланомы. Все пациенты будут проходить МРТ головного мозга с планированием лечения SRS ДО рандомизации, чтобы гарантировать, что сроки исходных внутричерепных измерений выполняются в одинаковые временные рамки и чтобы определение объема опухоли точно регистрировалось одинаковым образом для обеих когорт. . Пациенты будут рандомизированы для получения одновременного внутричерепного SRS (в течение 7 дней после исходного/планового МРТ-сканирования) или только иммунотерапии. При прогрессировании внутричерепного заболевания любая форма спасительной местной терапии (лучевая терапия или хирургическое вмешательство) может быть назначена любой когорте.

   Рандомизация составляет 1:1, с использованием переставленного, случайного дизайна блока со стратификацией по участвующему центру, ЛДГ (нормальный/повышенный), BRAF (мутантный/дикий тип), 1–2 метастаза в головной мозг по сравнению с > 2 метастазами в головной мозг.

3. ОСНОВНОЙ РЕЗУЛЬТАТ Неврологическая специфическая смертность через 12 месяцев, определяемая как непосредственная причина смерти, которая является признаком, симптомом или диагнозом, связанным с метастатическим поражением головного мозга.
4. ОБЪЕКТИВНЫЕ ОТВЕТЫ Модифицированная версия RECIST будет использоваться для оценки ответа на лечение. Модификация позволяет выбрать до 5 метастазов в головной мозг в качестве целевых поражений и еще 5 экстракраниальных поражений. Критерии иммунного ответа (irRC) также будут применяться, а соответствие оцениваться с помощью RECIST. irRC измеряет объем опухолевых поражений путем расчета двумерных измерений целевых поражений.

5. НЕЙРОКОГНИТИВНАЯ ОЦЕНКА, ФУНКЦИЯ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ Нейрокогнитивные нарушения вызывают озабоченность в условиях проведения лучевой терапии метастазов в головной мозг. Добавление иммунотерапии для усиления локального контроля заболевания и выживания может увеличить риски. Таким образом, оценка качества жизни (КЖ) является важной целью клинических испытаний, изучающих эффекты новых вмешательств, где побочные эффекты и переносимость так же важны, как и клиническая польза.

   Нейрокогнитивную функцию будут оценивать исходно и каждые 6-12 недель с использованием Монреальской когнитивной оценки (MoCA) и неврологической оценки пациента. Член исследовательской группы будет назначен для проведения MoCA, чтобы обеспечить согласованность проведения экзамена. MoCA измеряет шесть когнитивных областей: зрительно-пространственная/исполнительная функция; именование; Память; язык; абстракция; и внимание. Чтобы уменьшить эффект обучения от многократного введения MoCA в течение короткого периода времени, были доступны альтернативные версии.

   Анкеты функциональной оценки терапии рака (FACT) обычно используются для оценки проблем качества жизни, связанных с раком. Модуль FACT-Brain (FACT-Br) содержит дополнительный набор вопросов по конкретным заболеваниям, касающихся новообразований головного мозга, которые заполняются пациентом.

   Неврологические оценки будут проводиться с использованием структурированной шкалы NANO при каждом физикальном обследовании - каждый неврологический домен подразделяется на 3 или 4 уровня функции с баллами, основанными на дискретных количественных показателях. Таким образом, уровни функции для каждого домена варьируются от 0 до 2 или от 0 до 3. Оценка 0 указывает на нормальную функцию, а самая высокая оценка указывает на наиболее серьезный уровень дефицита для этого домена. Уровни функции отличаются значительными и измеримыми различиями, чтобы избежать неправильной интерпретации тонких или неспецифических изменений.

   EORTC QLQ-C30, проверенный на международном уровне инструмент для оценки качества жизни, специфичный для рака, оценивает различные аспекты функционирования, симптомы, распространенные у больных раком, и глобальное качество жизни. Модуль рака мозга (EORTC QLQ-BN20) представляет собой дополнение из 20 пунктов к QLQ-C30 для оценки неврологического качества жизни и неврологических симптомов и используется в основном исследовании ABC. Среди симптомов, улавливаемых нейрокогнитивными тестами, — дефицит общения и проблемы с памятью. В этих случаях инструмент QoL, оцениваемый пациентом, может не отражать истинные последствия заболевания или вмешательства для его лечения. Модули C30 и BN20 были одобрены для оценки связанного со здоровьем качества жизни и симптомов у пациентов с раком головного мозга.

   Общее состояние здоровья также будет измеряться с помощью EQ-5D. EQ-5D представляет собой стандартизированный инструмент для измерения самооценки состояния здоровья. EQ-5D включает 5 параметров (подвижность, уход за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт и тревога) и визуальную аналоговую оценочную шкалу (ВАШ). Данные о коммунальных услугах, полученные с помощью EQ-5D, обычно используются при анализе экономической эффективности.

6. ТОКСИЧНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ О нежелательных явлениях сообщают с использованием CTCAE версии 5.0 в дополнение к причинно-следственной связи, продолжительности, необходимому лечению и необходимости отсрочки или прекращения лечения. Радионекроз представляет клинический интерес и будет описан отдельно.

7. КОРРЕЛЯТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОМАРКЕРОВ КРОВИ И ТКАНЕЙ Некоторым пациентам может не помочь комбинация лучевой терапии и иммунотерапии. Следовательно, биомаркеры предсказывают ответ. или его отсутствие необходимо. Обширный корреляционный анализ иммунологических изменений опухоли и периферической крови будет необходим для лучшего понимания механистических взаимодействий между этими двумя методами лечения. Было показано, что дифференциальный состав кишечного микробиома влияет на противоопухолевый иммунитет и эффективность иммунотерапии, а также будет коррелировать с реакцией и токсичностью.

   Для решения этой проблемы будут получены образцы крови, тканей, стула и мочи. Кровь будет собираться на исходном уровне, через 1 неделю лечения, а затем 6–12 раз в неделю для исследования сывороточных хемокинов, цитокинов, маркеров воспаления, субпопуляций лимфоцитов и Т-клеток и супрессорных клеток миелоидного происхождения, а также для оценки корреляции с реакцией или прогрессированием заболевания. Все когорты будут включены в это исследование.

   У пациентов с достаточным количеством архивной ткани меланомы из метастатических очагов также будут измеряться исходный уровень PD-L1 опухоли, иммунные маркеры и генетика ответа и резистентности. Если доступно, опухолевая ткань после прогрессирования доступного экстракраниального заболевания и / или краниотомии также будет протестирована на иммунные и генетические маркеры.

   Образцы стула будут получены на исходном уровне, на 6-й и 12-й неделе и в конце иммунотерапии для изучения состава микробиома кишечника, разнообразия и численности, а также корреляции с реакцией на иммунотерапию и иммунной желудочно-кишечной токсичностью. Базовая оценка диетических привычек участников также будет включена в эти анализы.

   В настоящее время считается, что снижение барьерной функции кишечника играет важную роль в патогенезе многих заболеваний, реакции на иммунотерапию и иммунотоксичности. Экскреция с мочой двух перорально принимаемых неметаболизируемых сахаров, лактулозы и маннита, является ценным маркером для оценки кишечной проницаемости. Пациенты будут собирать образец мочи на исходном уровне для оценки этого биомаркера.

8. ПРОДОЛЖЕНИЕ СИСТЕМНОГО ЛЕЧЕНИЯ В СЛУЧАЯХ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

   Применение традиционных критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях) у пациентов, получающих иммунотерапию, может привести к преждевременному прекращению лечения у пациента, который в конечном итоге ответит на лечение или продлит стабилизацию заболевания. Прогрессирование заболевания может происходить при экстракраниальных поражениях, в то время как у пациентов может продолжаться стабилизация заболевания или ответ на их внутричерепную меланому, и наоборот. Паттерны ответа на лечение этими иммунотерапевтическими агентами отличаются от таковых при использовании молекулярно-направленных агентов или цитотоксической химиотерапии в нескольких важных аспектах:

   • У пациентов может наблюдаться преходящее ухудшение заболевания, проявляющееся либо прогрессированием уже известных поражений, либо появлением новых поражений до того, как болезнь стабилизируется или опухоль регрессирует. Поэтому следует проявлять осторожность при раннем отказе от терапии. Обычно эти отсроченные ответы не наблюдаются у пациентов с быстро прогрессирующим симптоматическим заболеванием.
   • Ответы могут проявляться значительно дольше, чем при цитотоксической терапии. Продолжающаяся регрессия заболевания часто наблюдается спустя много времени после завершения начального индукционного периода.
   • Некоторые пациенты, которые не соответствуют традиционным критериям объективного ответа, могут иметь длительные периоды стабильного заболевания, которые являются клинически значимыми.

   Оценка данных клинических испытаний II фазы ипилимумаба при распространенной меланоме показала, что у пациентов, характеризующихся БП на 12-й неделе (по критериям ВОЗ), либо увеличением опухолевой массы, либо появлением новых поражений, впоследствии наблюдался объективный ответ или SD. (относительно исходного уровня) без добавления противораковой терапии, отличной от ипилимумаба. Исследование биопсий, взятых у пациентов, получавших ипилимумаб, показало, что в некоторых небольших не поддающихся измерению поражениях, отмеченных на исходном уровне, увеличение размера может быть интерпретировано как БП, хотя вместо этого это может быть связано с воспалением из-за Т-клеточной инфильтрации.

9. ПРОДОЛЖЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ НИВОЛУМАБОМ Пациенты, у которых обнаружено внутричерепное или экстракраниальное прогрессирование (или и то, и другое) согласно RECIST, начиная с 6 недель и у которых нет клинических признаков или симптомов прогрессирования, могут продолжать лечение ниволумабом и должны пройти подтверждающее сканирование в течение 4–4 6 недель. Дата первоначальной оценки прогрессирования будет использоваться для записи прогрессирования, а не дата подтверждающей визуализации. Продолжение иммунотерапевтического лечения разрешается, если лечащий врач определяет, что пациент все еще получает клиническую пользу от иммунотерапии, и пациент готов продолжать медикаментозное лечение. Можно рассмотреть стабильный или хороший ответ экстра- или интракраниально с одновременным прогрессированием в другом как сценарий, который может потребовать дальнейшего лечения.

Появляется все больше доказательств того, что пациенты могут не нуждаться в иммунотерапии в течение неопределенного времени или даже в течение двух лет, обычно изучаемых в клинических испытаниях. Скорее, более короткие курсы лечения могут быть столь же эффективными и предоставлять возможность для повторного лечения, если пациент улучшится после прекращения определенного периода терапии. Пациенты, получающие иммунотерапию в течение 2 лет, имеют возможность прекратить лечение на этом этапе с возможностью повторного курса иммунотерапии во время прогрессирования заболевания, если это происходит через 2 года после первоначального прекращения.