Anti-PD 1 Brain Collaboration + rozszerzenie radioterapii (badanie ABC-X) (ABC-X)

1. TŁO Badanie ABC (NCT02374242) jest badaniem klinicznym fazy II, w którym biorą udział 3 kohorty pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu. 76 pacjentów otrzymało immunoterapię albo samym niwolumabem, albo niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem. Wykazano, że niwolumab razem z ipilimumabem jest skuteczniejszy niż sam niwolumab w leczeniu przerzutów czerniaka do mózgu. W tej próbie zostanie zatem zastosowana kombinacja.

   Wyniki badań przedklinicznych i klinicznych dostarczają dowodów potwierdzających zdolność radioterapii do indukowania przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych i zwiększania skuteczności blokady punktu kontrolnego anty-PD1 w czerniaku oraz dostarczają mechanistycznego uzasadnienia dla terapii skojarzonej.

2. PROJEKT BADANIA Obecny protokół opiera się na badaniu ABC i będzie oceniał wyniki kliniczne, czynnościowe, toksyczność i jakość życia za pomocą połączonych metod immunoterapii z radioterapią mózgu u pacjentów z czerniakiem.

   Głównym celem pracy będzie ocena wpływu immunoterapii +/- równoczesnej radioterapii stereotaktycznej (SRS) na śmiertelność wewnątrzczaszkową po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Cele drugorzędne obejmują odpowiedź RECIST w mózgu, pozaczaszkowo i ogólnie, przeżycie wolne od progresji, całkowite przeżycie, funkcje neurokognitywne, częstość zdarzeń niepożądanych i jakość życia.

   Do badania zostanie włączonych 218 pacjentów z bezobjawowymi, nieleczonymi przerzutami czerniaka do mózgu. Wszyscy pacjenci będą leczeni połączeniem ipilimumabu i niwolumabu w dawkach i przez czas trwania zatwierdzonych przez światowe organy regulacyjne dotyczące zaawansowanego czerniaka. Wszyscy pacjenci zostaną poddani planowaniu leczenia SRS MRI mózgu PRZED randomizacją, aby upewnić się, że czas wykonania podstawowych pomiarów wewnątrzczaszkowych zostanie wykonany w podobnych ramach czasowych oraz że wyznaczenie objętości guza zostanie dokładnie zarejestrowane w ten sam sposób dla obu kohort . Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej jednoczesne wewnątrzczaszkowe SRS (w ciągu 7 dni od rozpoczęcia/planowania badania MRI) lub samą immunoterapię. W przypadku progresji choroby wewnątrzczaszkowej w dowolnej kohorcie można zastosować dowolną formę ratującej terapii miejscowej (radioterapia lub zabieg chirurgiczny).

   Randomizacja odbywa się w stosunku 1:1, przy użyciu permutowanego, losowego układu bloków z stratyfikacjami według uczestniczących ośrodków, LDH (prawidłowy/podwyższony), BRAF (typ mutanta/dziki), 1-2 przerzuty do mózgu w porównaniu z > 2 przerzutami do mózgu.

3. PIERWOTNY WYNIK Swoista neurologiczna śmiertelność po 12 miesiącach – zdefiniowana jako bezpośrednia przyczyna zgonu, która jest oznaką, objawem lub rozpoznaniem związanym z chorobą przerzutową do mózgu.
4. OBIEKTYWNE ODPOWIEDZI Zmodyfikowana wersja RECIST zostanie wykorzystana do oceny odpowiedzi na leczenie. Modyfikacja pozwala na wybranie do 5 przerzutów do mózgu jako zmian docelowych i kolejnych 5 zmian pozaczaszkowych. Zastosowane zostaną również kryteria odpowiedzi immunologicznej (irRC) i oceniona zgodność z RECIST. IrRC mierzy objętość zmian nowotworowych, obliczając dwuwymiarowe pomiary docelowych zmian.

5. OCENA NEUROKOGNICYJNA, FUNKCJONOWANIE I JAKOŚĆ ŻYCIA Upośledzenie funkcji neuropoznawczych jest problemem w kontekście radioterapii stosowanej w przypadku przerzutów do mózgu. Dodanie immunoterapii w celu poprawy miejscowej kontroli choroby i przeżycia może zwiększyć ryzyko. Ocena jakości życia (QoL) jest zatem ważnym celem w badaniach klinicznych oceniających efekty nowych interwencji, w których skutki uboczne i tolerancja są równie ważne jak korzyści kliniczne.

   Funkcje neurokognitywne będą oceniane na początku badania i co 6 do 12 tygodni przy użyciu Montrealskiej Oceny Poznawczej (MoCA) oraz neurologicznej oceny pacjenta. Członek zespołu badawczego zostanie wyznaczony do przeprowadzenia MoCA, aby umożliwić spójność przeprowadzania egzaminu. MoCA mierzy sześć domen poznawczych: funkcje wzrokowo-przestrzenne/wykonawcze; nazewnictwo; pamięć; język; abstrakcja; i uwaga. Aby zmniejszyć efekt uczenia się wynikający z wielu administracji MoCA w krótkim czasie, udostępniono alternatywne wersje.

   Kwestionariusze Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) są powszechnie stosowane do oceny problemów QoL związanych z chorobą nowotworową. Moduł FACT-Brain (FACT-Br) zawiera dodatkowy zestaw specyficznych dla choroby pytań dotyczących nowotworów mózgu i jest wypełniany przez pacjenta.

   Oceny neurologiczne zostaną przeprowadzone przy użyciu ustrukturyzowanej skali NANO podczas każdego badania fizykalnego - każda domena neurologiczna jest podzielona na 3 lub 4 poziomy funkcji z wynikami opartymi na dyskretnych, wymiernych pomiarach. Zatem poziomy funkcji dla każdej domeny wahają się od 0 do 2 lub od 0 do 3. Wynik 0 wskazuje na normalne funkcjonowanie, podczas gdy najwyższy wynik wskazuje na najpoważniejszy poziom deficytu dla tej domeny. Poziomy funkcji wyróżniają się znaczącymi i mierzalnymi różnicami, aby uniknąć błędnej interpretacji subtelnych lub niespecyficznych zmian.

   EORTC QLQ-C30, międzynarodowo zwalidowany instrument QOL specyficzny dla raka, ocenia różne aspekty funkcjonowania, objawy powszechne u pacjentów z rakiem i globalną QOL. Moduł raka mózgu (EORTC QLQ-BN20 to 20-elementowy dodatek do kwestionariusza QLQ-C30 służący do oceny neurologicznej jakości życia i objawów neurologicznych, który jest wykorzystywany w głównym badaniu ABC. Wśród objawów wychwytywanych przez testy neurokognitywne są deficyty komunikacyjne i problemy z pamięcią. W takich przypadkach narzędzie QoL oceniane przez pacjentów może nie uchwycić prawdziwych skutków choroby lub interwencji w celu jej leczenia. Zarówno moduły C30, jak i BN20 zostały zatwierdzone do oceny jakości życia związanej ze zdrowiem i objawów u pacjentów z rakiem mózgu.

   Ogólny stan zdrowia będzie również mierzony za pomocą EQ-5D. EQ-5D jest wystandaryzowanym instrumentem służącym do pomiaru stanu zdrowia zgłaszanego przez samych pacjentów. EQ-5D obejmuje 5 wymiarów (mobilność, dbanie o siebie, zwykłe czynności, ból/dyskomfort i niepokój) oraz wizualną analogową skalę oceny (VAS). Dane użytkowe generowane przez EQ-5D są powszechnie wykorzystywane w analizach efektywności kosztowej.

6. TOKSYCZNOŚĆ I TOLEROWALNOŚĆ Zdarzenia niepożądane będą zgłaszane przy użyciu CTCAE wersja 5.0 oprócz związku przyczynowego, czasu trwania, wymaganego leczenia oraz potrzeby opóźnienia leczenia lub przerwania leczenia. Martwica popromienna jest zdarzeniem o znaczeniu klinicznym i zostanie omówione oddzielnie.

7. KORELACYJNE BADANIA BIOMARKERÓW KRWI I TKANEK Niektórzy pacjenci mogą nie odnosić korzyści z połączenia radioterapii i immunoterapii. Dlatego biomarkery przewidujące odpowiedź. lub ich brak są potrzebne. Obszerne analizy korelacji zmian immunologicznych guza i krwi obwodowej będą niezbędne do lepszego zrozumienia mechanistycznych interakcji między tymi dwoma sposobami leczenia. Wykazano, że zróżnicowany skład mikrobiomu jelitowego wpływa na odporność przeciwnowotworową i skuteczność immunoterapii, a także będzie skorelowany z odpowiedzią i toksycznością.

   Aby temu zaradzić, zostaną pobrane próbki krwi, tkanek, kału i moczu. Krew będzie pobierana na początku leczenia, w pierwszym tygodniu leczenia, a następnie co 6 do 12 tygodni w celu zbadania chemokin, cytokin, markerów stanu zapalnego w surowicy, podzbiorów limfocytów i limfocytów T oraz komórek supresorowych pochodzenia szpikowego oraz w celu oceny korelacji z odpowiedzią lub postępem choroby. Wszystkie kohorty zostaną uwzględnione w tym badaniu.

   U pacjentów z wystarczającą ilością archiwalnej tkanki czerniaka z miejsc przerzutów zmierzy się również wyjściowy poziom PD-L1 guza, markery immunologiczne oraz genetykę odpowiedzi i oporności. Jeśli to możliwe, tkanka guza po progresji dostępnej choroby pozaczaszkowej i / lub kraniotomii zostanie również przetestowana pod kątem markerów immunologicznych i genetycznych.

   Próbki kału zostaną pobrane na początku badania, w 6. i 12. tygodniu oraz pod koniec immunoterapii w celu zbadania składu, różnorodności i liczebności mikrobiomu jelitowego oraz korelacji z odpowiedzią na immunoterapię i toksycznością żołądkowo-jelitową związaną z układem odpornościowym. Analizy te obejmą również wyjściową ocenę nawyków żywieniowych uczestników.

   Obecnie uważa się, że zmniejszenie funkcji bariery jelitowej odgrywa ważną rolę w patogenezie wielu chorób, odpowiedzi na immunoterapię i toksyczności związanej z układem odpornościowym. Wydalanie z moczem dwóch podawanych doustnie cukrów nie ulegających metabolizmowi, laktulozy i mannitolu, jest cennym markerem do oceny przepuszczalności jelit. Pacjenci pobiorą próbkę moczu na początku badania, aby ocenić ten biomarker.

8. KONTYNUACJA LECZENIA SYSTEMOWEGO W PRZYPADKU POSTĘPUJĄCEGO CHOROBY

   Zastosowanie tradycyjnych kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) u pacjentów leczonych immunoterapią może prowadzić do przedwczesnego przerwania leczenia u pacjenta, który ostatecznie zareaguje na leczenie lub ma przedłużoną stabilizację choroby. Progresja choroby może wystąpić w zmianach pozaczaszkowych, podczas gdy u pacjentów może nadal występować stabilizacja choroby lub odpowiedź na czerniaka wewnątrzczaszkowego i odwrotnie. Wzorce odpowiedzi na leczenie tymi środkami immunoterapeutycznymi różnią się od tych z użyciem środków ukierunkowanych molekularnie lub chemioterapii cytotoksycznej pod kilkoma ważnymi względami:

   • U pacjentów może wystąpić przejściowe pogorszenie choroby, objawiające się progresją znanych zmian chorobowych lub pojawieniem się nowych zmian, zanim choroba ustabilizuje się lub nastąpi regres guza. Dlatego należy zachować ostrożność przy wczesnym przerywaniu terapii. Na ogół tych opóźnionych odpowiedzi nie obserwuje się u pacjentów z szybko postępującą objawową chorobą.
   • Odpowiedź może zająć znacznie więcej czasu, aby stać się widoczna w porównaniu z terapią cytotoksyczną. Kontynuację regresji choroby często obserwuje się długo po zakończeniu początkowego okresu indukcji.
   • Niektórzy pacjenci, którzy nie spełniają tradycyjnych kryteriów obiektywnej odpowiedzi, mogą mieć przedłużone okresy stabilnej choroby, które są klinicznie istotne.

   Ocena danych z badań klinicznych II fazy ipilimumabu w leczeniu zaawansowanego czerniaka wykazała, że ​​u pacjentów z PD w 12. tygodniu (według kryteriów WHO) na podstawie zwiększenia masy guza i (lub) pojawienia się nowych zmian stwierdzono obiektywną odpowiedź lub SD (w stosunku do wartości początkowej) bez dodania terapii przeciwnowotworowej innej niż ipilimumab. Badanie biopsji pobranych od pacjentów otrzymujących ipilimumab wykazało, że w niektórych małych, niemierzalnych zmianach stwierdzonych na początku badania zwiększenie rozmiaru może być interpretowane jako PD, podczas gdy zamiast tego może być spowodowane stanem zapalnym spowodowanym naciekiem limfocytów T.

9. KONTYNUACJA LECZENIA NIVOLUMABEM Pacjenci, u których stwierdzono progresję wewnątrzczaszkową lub zewnątrzczaszkową (lub obie) zdefiniowaną według kryteriów RECIST od 6. 6 tygodni. Data pierwotnej oceny progresji zostanie wykorzystana do zarejestrowania progresji, a nie data obrazowania potwierdzającego. Kontynuacja leczenia immunoterapią jest dozwolona, ​​jeśli lekarz klinicysta prowadzący stwierdzi, że pacjent nadal odnosi korzyści kliniczne z immunoterapii, a pacjent jest chętny do kontynuowania leczenia farmakologicznego. Można rozważyć stabilną lub dobrą odpowiedź poza- lub wewnątrzczaszkową z jednoczesną progresją w innym jako scenariusz, który może uzasadniać dalsze leczenie.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że pacjenci nie muszą być leczeni immunoterapiami w nieskończoność, a nawet tak długo, jak dwa lata powszechnie badane w badaniach klinicznych. Zamiast tego krótsze cykle leczenia mogą być równie skuteczne i zapewniać możliwość ponownego leczenia, jeśli stan pacjenta ulegnie poprawie po zakończeniu określonego okresu terapii. Pacjenci, którzy otrzymują immunoterapię przez 2 lata, mają możliwość przerwania leczenia na tym etapie, z możliwością wznowienia immunoterapii w momencie progresji choroby, jeśli nastąpi to po 2 latach początkowego zaprzestania.