Anti-PD 1 Brain Collaboration + Radiotherapy Extension (Étude ABC-X) (ABC-X)

1. CONTEXTE L'étude ABC (NCT02374242) est un essai clinique de phase II recrutant 3 cohortes de patients atteints de métastases cérébrales de mélanome. 76 patients ont reçu une immunothérapie soit par nivolumab seul, soit par nivolumab associé à l'ipilimumab. Le nivolumab associé à l'ipilimumab s'est avéré plus efficace que le nivolumab seul dans les métastases cérébrales de mélanome. La combinaison sera donc utilisée dans cet essai.

   Les résultats de la recherche préclinique et clinique fournissent des preuves soutenant la capacité de la radiothérapie à induire des réponses immunitaires antitumorales et à augmenter l'efficacité du blocage des points de contrôle anti-PD1 dans le mélanome et à fournir une justification mécaniste pour la thérapie combinée.

2. CONCEPTION DE L'ÉTUDE Ce protocole actuel s'appuie sur l'étude ABC et évaluera les résultats cliniques, fonctionnels, de toxicité et de qualité de vie avec les modalités combinées d'immunothérapie et de radiothérapie au cerveau chez les patients atteints de mélanome.

   L'objectif principal de cette étude sera d'évaluer l'effet de l'immunothérapie +/- radiothérapie stéréotaxique simultanée (SRS) sur le taux de mortalité intracrânienne à 12 mois à compter du début du traitement. Les objectifs secondaires incluent la réponse RECIST dans le cerveau, extracrânienne et globale, la survie sans progression, la survie globale, la fonction neurocognitive, les taux d'événements indésirables et la qualité de vie.

   L'étude recrutera 218 patients présentant des métastases cérébrales de mélanome asymptomatiques non traitées. Tous les patients seront traités par l'association ipilimumab et nivolumab aux doses et durées approuvées par les autorités réglementaires mondiales pour le mélanome avancé. Tous les patients subiront l'IRM cérébrale de planification du traitement SRS AVANT la randomisation pour s'assurer que le moment des mesures intracrâniennes de base est effectué dans un délai similaire et que la délimitation du volume tumoral est enregistrée avec précision de la même manière pour les deux cohortes . Les patients seront randomisés pour recevoir une SRS intracrânienne simultanée (dans les 7 jours suivant l'examen IRM de référence/de planification) ou une immunothérapie seule. À la progression de la maladie intracrânienne, toute forme de traitement local de sauvetage (radiothérapie ou chirurgie) peut être administrée à l'une ou l'autre des cohortes.

   La randomisation est de 1:1, en utilisant une conception en blocs aléatoires permutés avec une stratification par centre participant, LDH (normale/élevée), BRAF (type mutant/sauvage), 1-2 métastases cérébrales contre > 2 métastases cérébrales.

3. RÉSULTAT PRIMAIRE Le taux de mortalité neurologique spécifique à 12 mois - défini comme une cause immédiate de décès qui est un signe, un symptôme ou un diagnostic lié à une maladie cérébrale métastatique.
4. RÉPONSES OBJECTIVES Une version modifiée de RECIST sera utilisée pour évaluer la réponse au traitement. La modification permet de sélectionner jusqu'à 5 métastases cérébraux comme lésions cibles et 5 autres lésions extracrâniennes. Les critères de réponse immunitaire (irRC) seront également appliqués et la concordance évaluée avec RECIST. L'irRC mesure le volume des lésions tumorales en calculant des mesures bidimensionnelles des lésions cibles.

5. ÉVALUATION NEUROCOGNITIVE, FONCTION ET QUALITÉ DE VIE La déficience neurocognitive est une préoccupation dans le cadre de la radiothérapie délivrée pour les métastases cérébrales. L'ajout d'une immunothérapie pour améliorer le contrôle local de la maladie et la survie peut augmenter les risques. L'évaluation de la qualité de vie (QoL) est donc un objectif important dans les essais cliniques étudiant les effets de nouvelles interventions, où les effets secondaires et la tolérabilité sont aussi importants que le bénéfice clinique.

   La fonction neurocognitive sera évaluée au départ et toutes les 6 à 12 semaines à l'aide du Montreal Cognitive Assessment (MoCA) et d'une évaluation neurologique du patient. Un membre de l'équipe d'étude sera nommé pour diriger le MoCA afin de permettre l'uniformité de la prestation de l'examen. Le MoCA mesure six domaines cognitifs : fonction visuospatiale/exécutive ; appellation; mémoire; langue; abstraction; et l'attention. Pour réduire l'effet d'apprentissage de plusieurs administrations du MoCA sur une courte période, des versions alternatives ont été mises à disposition.

   Les questionnaires Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) sont couramment utilisés pour évaluer les problèmes de qualité de vie liés au cancer. Le module FACT-Brain (FACT-Br) fournit un ensemble supplémentaire de questions spécifiques à la maladie concernant les néoplasmes cérébraux et est complété par le patient.

   Des évaluations neurologiques seront effectuées à l'aide de l'échelle NANO structurée à chaque examen physique - chaque domaine neurologique est subdivisé en 3 ou 4 niveaux de fonction avec des scores basés sur des mesures quantifiables discrètes. Ainsi, les niveaux de fonction pour chaque domaine vont de 0 à 2 ou de 0 à 3. Un score de 0 indique une fonction normale, tandis que le score le plus élevé indique le niveau de déficit le plus sévère pour ce domaine. Les niveaux de fonction se distinguent par des différences significatives et mesurables afin d'éviter une interprétation erronée de changements subtils ou non spécifiques.

   L'EORTC QLQ-C30, un instrument de qualité de vie spécifique au cancer validé à l'échelle internationale, évalue diverses facettes du fonctionnement, les symptômes courants chez les patients atteints de cancer et la qualité de vie globale. Le module sur le cancer du cerveau (EORTC QLQ-BN20) est un supplément de 20 éléments pour le QLQ-C30 pour évaluer la qualité de vie et les symptômes neurologiques liés à la neurologie et est utilisé dans l'étude ABC principale. Parmi les symptômes capturés par les tests neurocognitifs figurent les déficits de communication et les problèmes de mémoire. Dans ces cas, un outil de qualité de vie évalué par le patient peut ne pas capturer les véritables effets de la maladie ou de l'intervention pour la traiter. Les modules C30 et BN20 ont été validés pour évaluer la qualité de vie liée à la santé et les symptômes chez les patients atteints d'un cancer du cerveau.

   L'état de santé général sera également mesuré à l'aide de l'EQ-5D. L'EQ-5D est un instrument standardisé utilisé comme mesure de l'état de santé autodéclaré. L'EQ-5D comprend 5 dimensions (mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort et anxiété) et une échelle d'évaluation visuelle analogique (EVA). Les données d'utilité générées à partir de l'EQ-5D sont couramment utilisées dans les analyses de rentabilité.

6. TOXICITÉ ET TOLÉRABILITÉ Les événements indésirables seront signalés à l'aide de la version 5.0 du CTCAE en plus de la causalité, de la durée, du traitement requis et de la nécessité de retarder ou d'arrêter le traitement. La radionécrose est un événement d'intérêt clinique et sera capturée séparément.

7. ÉTUDES CORRÉLATIVES SUR LES BIOMARQUEURS SANGUINS ET TISSULAIRES Certains patients peuvent ne pas bénéficier des combinaisons de radiothérapie et d'immunothérapie. Par conséquent, les biomarqueurs prédictifs de la réponse. ou son absence sont nécessaires. Des analyses corrélatives approfondies des modifications immunologiques tumorales et sanguines périphériques seront essentielles pour une meilleure compréhension des interactions mécanistes entre ces 2 modalités de traitement. Il a été démontré que la composition différentielle du microbiome intestinal affecte l'immunité antitumorale et l'efficacité de l'immunothérapie et sera également corrélée à la réponse et à la toxicité.

   Pour résoudre ce problème, des échantillons de sang, de tissus, de selles et d'urine seront obtenus. Le sang sera prélevé au départ, à 1 semaine de traitement, puis 6 à 12 semaines pour examiner les chimiokines sériques, les cytokines, les marqueurs inflammatoires, les sous-ensembles de lymphocytes et de lymphocytes T et les cellules suppressives dérivées de myéloïdes et pour évaluer la corrélation avec la réponse ou la progression de la maladie. Toutes les cohortes seront incluses dans cette étude.

   Chez les patients présentant suffisamment de tissus de mélanome d'archives provenant de sites métastatiques, un niveau tumoral de base de PD-L1, des marqueurs immunitaires et la génétique de la réponse et de la résistance seront également mesurés. Si disponible, le tissu tumoral suite à la progression d'une maladie extracrânienne accessible et / ou d'une craniotomie sera également testé pour les marqueurs immunitaires et génétiques.

   Des échantillons de selles seront obtenus au départ, aux semaines 6 et 12 et à la fin de l'immunothérapie pour étudier la composition, la diversité et l'abondance du microbiome intestinal et la corrélation avec la réponse à l'immunothérapie et la toxicité gastro-intestinale d'origine immunitaire. Une évaluation de base des habitudes alimentaires des participants sera également incluse dans ces analyses.

   On pense actuellement qu'une réduction de la fonction de barrière intestinale joue un rôle important dans la pathogenèse de nombreuses maladies, la réponse à l'immunothérapie et la toxicité liée au système immunitaire. L'excrétion urinaire de deux sucres non métabolisables administrés par voie orale, le lactulose et le mannitol, est un marqueur précieux pour évaluer la perméabilité intestinale. Les patients recueilleront un échantillon d'urine au départ pour évaluer ce biomarqueur.

8. TRAITEMENT SYSTÉMIQUE CONTINU EN CAS DE MALADIE PROGRESSIVE

   L'application des critères traditionnels RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) chez les patients traités par immunothérapie peut conduire à un arrêt prématuré du traitement chez un patient qui répondra éventuellement au traitement ou aura une stabilisation prolongée de la maladie. La progression de la maladie peut se produire dans les lésions extracrâniennes tandis que les patients peuvent continuer à avoir une stabilisation de la maladie ou une réponse de leur mélanome intracrânien, et vice versa. Les schémas de réponse au traitement avec ces agents d'immunothérapie diffèrent de ceux avec des agents moléculairement ciblés ou une chimiothérapie cytotoxique à plusieurs égards importants :

   • Les patients peuvent présenter une aggravation transitoire de la maladie, se manifestant soit par la progression de lésions connues, soit par l'apparition de nouvelles lésions, avant que la maladie ne se stabilise ou que la tumeur ne régresse. Par conséquent, il convient d'être prudent lors de l'abandon précoce du traitement. En général, ces réponses retardées ne sont pas observées chez les patients présentant une maladie symptomatique à évolution rapide.
   • Les réponses peuvent mettre beaucoup plus de temps à se manifester qu'avec un traitement cytotoxique. Une régression continue de la maladie est fréquemment observée bien après la fin de la période d'induction initiale.
   • Certains patients qui ne répondent pas aux critères traditionnels de réponse objective peuvent avoir des périodes prolongées de maladie stable qui sont cliniquement significatives.

   Une évaluation des données d'essais cliniques de phase II sur l'ipilimumab dans le mélanome avancé a révélé que des patients caractérisés en MP à la semaine 12 (selon les critères de l'OMS), soit par une augmentation de la charge tumorale et/ou l'apparition de nouvelles lésions, ont ensuite présenté une réponse objective ou SD (par rapport à l'inclusion) sans l'ajout d'un traitement anticancéreux autre que l'ipilimumab. L'examen des biopsies prélevées chez des patients recevant de l'ipilimumab a démontré que dans certaines petites lésions non mesurables notées au départ, une augmentation de la taille peut être interprétée comme une MP, alors qu'au contraire, cela peut être dû à une inflammation due à une infiltration de lymphocytes T.

9. POURSUITE DU TRAITEMENT PAR NIVOLUMAB Les patients qui présentent une progression intracrânienne ou extracrânienne définie RECIST (ou les deux) à partir de 6 semaines, et qui ne présentent pas de signes cliniques ou de symptômes de progression, peuvent poursuivre le traitement par nivolumab et doivent subir une scintigraphie de confirmation dans les 4 à 6 semaines. La date de l'évaluation initiale de la progression sera utilisée pour enregistrer la progression, et non la date de l'imagerie de confirmation. La poursuite du traitement par immunothérapie est autorisée si le clinicien traitant détermine que le patient bénéficie toujours cliniquement de l'immunothérapie et que le patient est disposé à poursuivre le traitement médicamenteux. Une réponse extra- ou intracrânienne stable ou bonne avec une progression concomitante dans l'autre peut être envisagée comme un scénario pouvant justifier un traitement supplémentaire.

Il est de plus en plus évident que les patients n'ont peut-être pas besoin d'être traités par immunothérapie indéfiniment, ou même aussi longtemps que les deux années couramment étudiées dans les essais cliniques. Au contraire, des traitements plus courts peuvent être tout aussi efficaces et offrir une option de retraitement si un patient progresse après une période de traitement définie. Les patients qui reçoivent 2 ans d'immunothérapie ont la possibilité d'arrêter le traitement à ce stade, avec une option pour une reprise de l'immunothérapie au moment de la progression de la maladie, si cela se produit avec 2 ans d'arrêt initial.