Colaboración cerebral Anti-PD 1 + extensión de radioterapia (estudio ABC-X) (ABC-X)

1. ANTECEDENTES El estudio ABC (NCT02374242) es un ensayo clínico de fase II que recluta 3 cohortes de pacientes con metástasis cerebrales de melanoma. 76 pacientes recibieron inmunoterapia con nivolumab solo o nivolumab combinado con ipilimumab. Se demostró que nivolumab junto con ipilimumab es más eficaz que nivolumab solo en las metástasis cerebrales de melanoma. Por lo tanto, la combinación se utilizará en este ensayo.

   Los hallazgos de la investigación preclínica y clínica proporcionan evidencia que respalda la capacidad de la radioterapia para inducir respuestas inmunitarias antitumorales y aumentar la eficacia del bloqueo del punto de control anti-PD1 en el melanoma y proporcionar una justificación mecánica para la terapia combinada.

2. DISEÑO DEL ESTUDIO Este protocolo actual se basa en el estudio ABC y evaluará los resultados clínicos, funcionales, de toxicidad y de calidad de vida con las modalidades combinadas de inmunoterapia con radioterapia en el cerebro en pacientes con melanoma.

   El objetivo principal de este estudio será evaluar el efecto de la inmunoterapia +/- radioterapia estereotáctica (SRS) concurrente sobre la tasa de muerte intracraneal a los 12 meses desde el comienzo del tratamiento. Los objetivos secundarios incluyen la respuesta RECIST en el cerebro, extracraneal y global, supervivencia libre de progresión, supervivencia global, función neurocognitiva, tasas de eventos adversos y calidad de vida.

   El estudio reclutará a 218 pacientes con metástasis cerebrales de melanoma asintomáticas y no tratadas. Todos los pacientes serán tratados con una combinación de ipilimumab y nivolumab en las dosis y la duración aprobadas por las autoridades reguladoras mundiales para el melanoma avanzado. Todos los pacientes se someterán a la resonancia magnética cerebral de planificación del tratamiento SRS ANTES de la aleatorización para garantizar que el momento de las mediciones intracraneales de referencia se realice dentro de un período de tiempo similar y para que la delimitación del volumen del tumor se registre con precisión de la misma manera para ambas cohortes. . Los pacientes serán aleatorizados para recibir SRS intracraneal concurrente (dentro de los 7 días posteriores a la resonancia magnética de referencia/planificación) o inmunoterapia sola. En caso de progresión de la enfermedad intracraneal, se puede administrar cualquier forma de terapia local de rescate (radioterapia o cirugía) a cualquiera de las cohortes.

   La aleatorización es 1:1, utilizando un diseño de bloques aleatorios permutados con estratificación por centro participante, LDH (normal/elevado), BRAF (mutante/tipo salvaje), 1-2 metástasis cerebrales versus > 2 metástasis cerebrales.

3. RESULTADO PRIMARIO La tasa de muerte neurológica específica a los 12 meses, definida como una causa próxima de muerte que es un signo, síntoma o diagnóstico relacionado con la enfermedad cerebral metastásica.
4. RESPUESTAS OBJETIVAS Se utilizará una versión modificada de RECIST para evaluar la respuesta al tratamiento. La modificación permite seleccionar hasta 5 metástasis cerebrales como lesiones diana y otras 5 lesiones extracraneales. También se aplicarán los criterios de respuesta inmunorelacionada (irRC) y se evaluará la concordancia con RECIST. El irRC mide el volumen de las lesiones tumorales mediante el cálculo de medidas bidimensionales de las lesiones diana.

5. EVALUACIÓN NEUROCOGNITIVA, FUNCIÓN Y CALIDAD DE VIDA El deterioro neurocognitivo es una preocupación en el contexto de la radioterapia administrada para las metástasis cerebrales. La adición de inmunoterapia para mejorar el control local de la enfermedad y la supervivencia puede aumentar los riesgos. Por lo tanto, la evaluación de la calidad de vida (QoL) es un objetivo importante en los ensayos clínicos que estudian los efectos de nuevas intervenciones, donde los efectos secundarios y la tolerabilidad son tan importantes como el beneficio clínico.

   La función neurocognitiva se evaluará al inicio y cada 6 a 12 semanas utilizando la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) y una evaluación neurológica del paciente. Se nombrará a un miembro del equipo de estudio para que realice el MoCA a fin de garantizar la coherencia en la entrega del examen. El MoCA mide seis dominios cognitivos: función visuoespacial/ejecutiva; nombrar; memoria; idioma; abstracción; y atención Para disminuir el efecto de aprendizaje de múltiples administraciones del MoCA durante un corto período de tiempo, se han puesto a disposición versiones alternativas.

   Los cuestionarios de Evaluación funcional de la terapia del cáncer (FACT) se utilizan comúnmente para evaluar los problemas de calidad de vida relacionados con el cáncer. El módulo FACT-Brain (FACT-Br) proporciona un conjunto adicional de preguntas específicas de la enfermedad relacionadas con las neoplasias cerebrales y lo completa el paciente.

   Las evaluaciones neurológicas se realizarán utilizando la escala NANO estructurada en cada examen físico: cada dominio neurológico se subdivide en 3 o 4 niveles de función con puntajes basados ​​en medidas cuantificables discretas. Por lo tanto, los niveles de función para cada dominio varían de 0 a 2 o de 0 a 3. Una puntuación de 0 indica una función normal, mientras que la puntuación más alta indica el nivel de déficit más grave para ese dominio. Los niveles de función se distinguen por diferencias significativas y medibles para evitar malas interpretaciones de cambios sutiles o inespecíficos.

   El EORTC QLQ-C30, un instrumento de calidad de vida específico para el cáncer validado internacionalmente, evalúa varias facetas del funcionamiento, los síntomas comunes en pacientes con cáncer y la calidad de vida global. El módulo de cáncer de cerebro (EORTC QLQ-BN20) es un suplemento de 20 ítems para el QLQ-C30 para evaluar la calidad de vida relacionada con la neurología y los síntomas neurológicos y se está utilizando en el estudio ABC principal. Entre los síntomas captados por las pruebas neurocognitivas se encuentran los déficits de comunicación y los problemas de memoria. En estos casos, es posible que una herramienta de calidad de vida calificada por el paciente no capture los verdaderos efectos de la enfermedad o la intervención para tratarla. Los módulos C30 y BN20 han sido validados para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud y los síntomas en pacientes con cáncer cerebral.

   El estado de salud general también se medirá con el EQ-5D. El EQ-5D es un instrumento estandarizado para su uso como medida del estado de salud autoinformado. El EQ-5D consta de 5 dimensiones (movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad) y una escala de valoración analógica visual (VAS). Los datos de utilidad generados por el EQ-5D se usan comúnmente en análisis de rentabilidad.

6. TOXICIDAD Y TOLERABILIDAD Los eventos adversos se informarán utilizando la versión 5.0 de CTCAE además de la causalidad, la duración, el tratamiento requerido y la necesidad de demorar o interrumpir el tratamiento. La radionecrosis es un evento de interés clínico y se capturará por separado.

7. ESTUDIOS CORRELATIVOS DE BIOMARCADORES EN SANGRE Y TEJIDOS Es posible que algunos pacientes no se beneficien de las combinaciones de radioterapia e inmunoterapia. Por lo tanto, biomarcadores predictivos de respuesta. o la falta de ella son necesarios. Los análisis correlativos extensos de los cambios inmunológicos tumorales y de sangre periférica serán esenciales para una mejor comprensión de las interacciones mecánicas entre estas 2 modalidades de tratamiento. Se ha demostrado que la composición diferencial del microbioma intestinal afecta la inmunidad antitumoral y la eficacia de la inmunoterapia y también se correlacionará con la respuesta y la toxicidad.

   Para abordar esto, se obtendrán muestras de sangre, tejido, heces y orina. Se recolectará sangre al inicio, en 1 semana de tratamiento y luego de 6 a 12 semanas para examinar las quimiocinas séricas, las citocinas, los marcadores inflamatorios, los subconjuntos de linfocitos y células T y las células supresoras derivadas de mieloides y para evaluar la correlación con la respuesta o progresión de la enfermedad. Todas las cohortes se incluirán en este estudio.

   En pacientes con suficiente tejido de melanoma de archivo de sitios metastásicos, también se medirá un nivel basal de PD-L1 tumoral, marcadores inmunitarios y genética de respuesta y resistencia. Si está disponible, el tejido tumoral después de la progresión de la enfermedad extracraneal accesible y/o la craneotomía también se analizará en busca de marcadores inmunológicos y genéticos.

   Se obtendrán muestras de heces al inicio, en las semanas 6 y 12 y al final de la inmunoterapia para investigar la composición, diversidad y abundancia del microbioma intestinal y la correlación con la respuesta a la inmunoterapia y la toxicidad gastrointestinal relacionada con el sistema inmunitario. En estos análisis también se incluirá una evaluación de referencia de los hábitos alimentarios de los participantes.

   Actualmente se cree que una reducción en la función de barrera intestinal juega un papel importante en la patogénesis de muchas enfermedades, la respuesta a la inmunoterapia y la toxicidad relacionada con el sistema inmunitario. La excreción urinaria de dos azúcares no metabolizables administrados por vía oral, lactulosa y manitol, es un marcador valioso para evaluar la permeabilidad intestinal. Los pacientes recolectarán una muestra de orina al inicio del estudio para evaluar este biomarcador.

8. TRATAMIENTO SISTÉMICO CONTINUADO EN CASOS DE ENFERMEDAD PROGRESIVA

   La aplicación de los criterios RECIST tradicionales (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos) en pacientes tratados con inmunoterapia puede conducir a la interrupción prematura del tratamiento en un paciente que eventualmente responderá al tratamiento o tendrá una estabilización prolongada de la enfermedad. La progresión de la enfermedad puede ocurrir en lesiones extracraneales, mientras que los pacientes pueden continuar con la estabilización de la enfermedad o la respuesta de su enfermedad de melanoma intracraneal, y viceversa. Los patrones de respuesta al tratamiento con estos agentes de inmunoterapia difieren de aquellos con agentes dirigidos molecularmente o quimioterapia citotóxica en varios aspectos importantes:

   • Los pacientes pueden tener un empeoramiento transitorio de la enfermedad, que se manifiesta ya sea por la progresión de las lesiones conocidas o por la aparición de nuevas lesiones, antes de que la enfermedad se estabilice o el tumor retroceda. Por lo tanto, se debe tener precaución al abandonar la terapia antes de tiempo. En general, estas respuestas tardías no se observan en pacientes con enfermedad sintomática rápidamente progresiva.
   • Las respuestas pueden tardar mucho más en manifestarse en comparación con la terapia citotóxica. La regresión continua de la enfermedad se observa con frecuencia mucho después de completar el período de inducción inicial.
   • Algunos pacientes que no cumplen con los criterios tradicionales de respuesta objetiva pueden tener períodos prolongados de enfermedad estable que son clínicamente significativos.

   Una evaluación de los datos de los ensayos clínicos de fase II de ipilimumab en melanoma avanzado encontró que los pacientes caracterizados como EP en la semana 12 (según los criterios de la OMS), ya sea por un aumento en la carga tumoral y/o la aparición de nuevas lesiones, experimentaron posteriormente una respuesta objetiva o SD (en relación con el valor inicial) sin la adición de una terapia contra el cáncer que no sea ipilimumab. El examen de biopsias tomadas de pacientes que recibieron ipilimumab demostró que en algunas lesiones pequeñas no medibles observadas al inicio, un aumento de tamaño puede interpretarse como EP, cuando en cambio, esto puede deberse a inflamación debido a la infiltración de células T.

9. TRATAMIENTO CONTINUO CON NIVOLUMAB Los pacientes en los que se determine progresión intracraneal o extracraneal (o ambas) definida por RECIST a partir de las 6 semanas, y que no presenten signos o síntomas clínicos de progresión, pueden continuar con nivolumab y deben someterse a una gammagrafía de confirmación en un plazo de 4 a 6 semanas. La fecha de la evaluación original de la progresión se utilizará para registrar la progresión, y no la fecha de la imagen de confirmación. Se permite continuar con el tratamiento de inmunoterapia si el médico tratante determina que el paciente todavía se beneficia clínicamente de la inmunoterapia y está dispuesto a continuar con el tratamiento farmacológico. Se puede considerar una respuesta estable o buena extra o intracraneal con progresión concurrente en el otro como un escenario que puede justificar un tratamiento adicional.

Cada vez hay más pruebas de que es posible que los pacientes no necesiten ser tratados con inmunoterapias de forma indefinida, o incluso durante los dos años que se estudian comúnmente en los ensayos clínicos. Por el contrario, los ciclos de tratamiento más cortos pueden ser igual de efectivos y brindar una opción de retratamiento en caso de que un paciente progrese después de terminar un período definido de terapia. Los pacientes que reciben 2 años de inmunoterapia tienen la opción de suspender el tratamiento en esta etapa, con la opción de volver a recibir inmunoterapia en el momento de la progresión de la enfermedad, si esto ocurre con 2 años de interrupción inicial.