Anti-PD 1 agyi együttműködés + sugárterápia kiterjesztése (ABC-X vizsgálat) (ABC-X)

1. HÁTTÉR Az ABC vizsgálat (NCT02374242) egy II. fázisú klinikai vizsgálat, amelyben 3, melanoma agyi metasztázisban szenvedő betegcsoport vett részt. 76 beteg kapott immunterápiát vagy önmagában nivolumabbal, vagy nivolumabbal kombinálva ipilimumabbal. A nivolumab és az ipilimumab együttes alkalmazása hatékonyabbnak bizonyult, mint a nivolumab önmagában a melanoma agyi metasztázisokban. Ezért ebben a kísérletben a kombinációt fogják használni.

   A preklinikai és klinikai kutatások eredményei alátámasztják a sugárterápia azon képességét, hogy daganatellenes immunválaszt indukáljon, és fokozza az anti-PD1 checkpoint blokád hatékonyságát melanomában, és mechanikus indoklást ad a kombinált terápia számára.

2. A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE Ez a jelenlegi protokoll az ABC-tanulmányra épül, és a klinikai, funkcionális, toxicitási és életminőségi eredményeket értékeli az immunterápia és az agy sugárkezelésének kombinált módszereivel melanómás betegeknél.

   A tanulmány fő célja az immunterápia +/- egyidejű sztereotaxiás sugárterápia (SRS) hatásának felmérése a koponyaűri halálozási arányra a kezelés megkezdésétől számított 12 hónapon belül. A másodlagos célok közé tartozik a RECIST válasz az agyban, extracranialisan és általánosan, a progressziómentes túlélés, az általános túlélés, a neurokognitív funkció, a nemkívánatos események aránya és az életminőség.

   A vizsgálatba 218, tünetmentes, kezeletlen melanoma agyáttétben szenvedő beteget vonnak be. Minden beteget ipilimumab és nivolumab kombinációval kezelnek a világszerte előrehaladott melanoma szabályozó hatóságai által jóváhagyott dózisokban és időtartamban. Minden betegnek átesik az agy SRS-kezelést tervező MRI-jén a randomizáció ELŐTT annak biztosítása érdekében, hogy a kiindulási koponyaűri mérések időzítése hasonló időkereten belül történjen, és hogy a tumortérfogat körülhatárolása mindkét kohorszban pontosan rögzítésre kerüljön. . A szabadalmakat véletlenszerűen besorolják, hogy egyidejűleg kapjanak intrakraniális SRS-t (a kiindulási állapotot/tervező MRI-vizsgálatot követő 7 napon belül) vagy csak immunterápiát kapjanak. A koponyaűri betegség progressziója esetén a helyi mentőterápia bármely formája (sugárterápia vagy műtét) adható bármelyik kohorsznak.

   A randomizálás 1:1, permutált, véletlenszerű blokk-kialakítást használva, részt vevő központok szerinti rétegződéssel, LDH (normál / emelkedett), BRAF (mutáns / vad típusú), 1-2 agyi metasztázis versus 2 agyi metasztázis.

3. ELSŐDLEGES EREDMÉNY A neurológiai specifikus halálozási arány 12 hónapos korban – a halál közeli okaként definiálva, amely metasztatikus agyi betegséggel kapcsolatos jel, tünet vagy diagnózis.
4. CÉLKITŰZÉS VÁLASZOK A RECIST módosított változatát fogják használni a kezelésre adott válasz értékelésére. A módosítás lehetővé teszi akár 5 agyi áttét kiválasztását céllézióként és további 5 extracranialis elváltozást. Az immunrendszerre vonatkozó válaszkritériumokat (irRC) is alkalmazni kell, és a RECIST-tel együtt értékelni kell az egyezést. Az irRC a daganatos elváltozások térfogatát méri a célléziók kétdimenziós mérésének kiszámításával.

5. NEUROKOGNITÍV ÉRTÉKELÉS, FUNKCIÓ ÉS ÉLETMINŐSÉG A neurokognitív károsodás aggodalomra ad okot az agyi metasztázisok sugárkezelése során. Az immunterápia kiegészítése a fokozott helyi betegségkontroll és túlélés érdekében növelheti a kockázatokat. Az életminőség (QoL) értékelése ezért fontos célkitűzés az új beavatkozások hatásait vizsgáló klinikai vizsgálatokban, ahol a mellékhatások és a tolerálhatóság ugyanolyan fontosak, mint a klinikai előny.

   A neurokognitív funkciókat a kiinduláskor és 6-12 hetente értékelik a Montreal Cognitive Assessment (MoCA) és a beteg neurológiai értékelése segítségével. A vizsgálati csoport egy tagját kijelölik a MoCA lebonyolítására, hogy biztosítsák a vizsgálat következetes lebonyolítását. A MoCA hat kognitív tartományt mér: vizuális térbeli/végrehajtó funkció; névadás; memória; nyelv; absztrakció; és a figyelem. A MoCA több adminisztrációjából származó tanulási hatás csökkentése érdekében rövid időn belül alternatív változatokat tettek elérhetővé.

   A rákterápia funkcionális értékelése (FACT) kérdőíveket gyakran használják a rákkal kapcsolatos QoL-problémák értékelésére. A FACT-Brain (FACT-Br) modul további, az agydaganatokkal kapcsolatos, betegség-specifikus kérdéseket kínál, amelyeket a páciens tölt ki.

   A neurológiai értékeléseket a strukturált NANO skála segítségével végezzük minden fizikális vizsgálat során – minden neurológiai tartomány 3 vagy 4 funkciószintre van felosztva, diszkrét számszerűsíthető mérőszámokon alapuló pontszámokkal. Így az egyes tartományok működési szintjei 0-tól 2-ig vagy 0-tól 3-ig terjednek. A 0-s pontszám a normál működést, míg a legmagasabb pontszám az adott tartomány legsúlyosabb hiányát jelzi. A funkciók szintjeit jelentős és mérhető különbségek különböztetik meg, hogy elkerüljük a finom vagy nem specifikus változások félreértelmezését.

   Az EORTC QLQ-C30, egy nemzetközileg validált rákspecifikus QOL-műszer a működés különböző aspektusait, a rákos betegeknél gyakori tüneteket és a globális életminőséget méri fel. A Brain Cancer Module (EORTC QLQ-BN20 a QLQ-C30 20 elemből álló kiegészítése a neurológiai vonatkozású életminőség és a neurológiai tünetek felmérésére), és a fő ABC vizsgálatban használatos. A neurokognitív tesztek által észlelt tünetek között szerepel a kommunikációs hiány és a memóriazavar. Ezekben az esetekben előfordulhat, hogy a betegek által minősített QoL-eszköz nem rögzíti a betegség vagy a kezelését célzó beavatkozás valódi hatásait. Mind a C30, mind a BN20 modult validálták agyrákos betegek egészséggel összefüggő életminőségének és tüneteinek értékelésére.

   Az általános egészségi állapotot is az EQ-5D segítségével mérik. Az EQ-5D egy szabványos eszköz, amely az önbeszámoló egészségi állapot mérésére szolgál. Az EQ-5D 5 dimenzióból (mobilitás, öngondoskodás, szokásos tevékenységek, fájdalom/diszkomfort és szorongás) és egy vizuális analóg értékelési skálából (VAS) áll. Az EQ-5D-ből előállított közüzemi adatokat általában költséghatékonysági elemzésekben használják.

6. TOXICITÁS ÉS TŰRHETŐSÉG A nemkívánatos eseményeket a CTCAE 5.0-s verziójával jelentik az ok-okozati összefüggésen, az időtartamon, a szükséges kezelésen és a kezelés elhalasztásának vagy abbahagyásának szükségességén kívül. A radionekrózis klinikai érdeklődésre számot tartó esemény, és külön rögzítjük.

7. VÉR- ÉS SZÖVET-BIOMARKER-VIZSGÁLATOK Egyes betegeknél előfordulhat, hogy a sugárterápia és az immunterápia kombinációi nem részesülnek előnyben. Ezért a biomarkerek előrejelzik a választ. vagy annak hiányára van szükség. A daganatos és perifériás vér immunológiai változásainak átfogó korrelatív elemzése elengedhetetlen lesz a két kezelési mód közötti mechanikai kölcsönhatások jobb megértéséhez. Kimutatták, hogy a bél mikrobiomának eltérő összetétele befolyásolja a daganatellenes immunitást és az immunterápia hatékonyságát, és összefüggésben lesz a válaszreakcióval és a toxicitással is.

   Ennek megoldására vér-, szövet-, széklet- és vizeletmintákat vesznek. A kiinduláskor, a kezelés 1 hetében, majd 6-12 hetente vért vesznek a szérum kemokinek, citokinek, gyulladásos markerek, limfocita és T-sejt alcsoportok és mieloid eredetű szupresszor sejtek vizsgálatára, valamint a betegségre adott válasz vagy progresszió közötti összefüggés felmérésére. Ebben a tanulmányban minden kohorsz szerepelni fog.

   Azoknál a betegeknél, akiknél elegendő archivális melanoma szövet van metasztatikus helyekről, mérni kell a tumor kiindulási PD-L1 szintjét, az immunmarkereket, valamint a válasz- és rezisztencia genetikáját is. Ha rendelkezésre áll, a daganatszövetet a hozzáférhető extracranialis betegség progresszióját követően és/vagy craniotomiát követően immun- és genetikai markerekre is megvizsgálják.

   A székletmintákat a kiinduláskor, a 6. és 12. héten, valamint az immunterápia végén veszik, hogy megvizsgálják a bél mikrobiom összetételét, diverzitását és bőségét, valamint az immunterápiára adott válasszal és az immunrendszerrel összefüggő gasztrointesztinális toxicitással való összefüggést. Ezekben az elemzésekben a résztvevők táplálkozási szokásainak kiindulási értékelése is szerepelni fog.

   Jelenleg úgy gondolják, hogy az intesztinális barrier funkció csökkenése fontos szerepet játszik számos betegség patogenezisében, az immunterápiára adott válaszban és az immunrendszerrel kapcsolatos toxicitásban. Két orálisan beadott nem metabolizálható cukor, a laktulóz és a mannit vizelettel történő kiválasztása értékes marker a bélpermeabilitás értékeléséhez. A betegek a kiinduláskor vizeletmintát vesznek, hogy értékeljék ezt a biomarkert.

8. PROGRESSZÍV BETEGSÉG ESETÉN A SZISTÉMIKUS KEZELÉS FOLYTATÁSA

   A hagyományos RECIST kritériumok (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) alkalmazása immunterápiával kezelt betegeknél a kezelés idő előtti leállításához vezethet olyan betegeknél, akik végül reagálnak a kezelésre vagy hosszan tartó betegségstabilizálódással rendelkeznek. A betegség progressziója előfordulhat extracranialis léziókban, miközben a betegek továbbra is stabilizálhatják a betegséget vagy reagálhatnak intracranialis melanoma betegségükre, és fordítva. Az ezekkel az immunterápiás szerekkel végzett kezelésre adott válaszmintázatok több fontos vonatkozásban különböznek a molekulárisan célzott szerek vagy a citotoxikus kemoterápia reakcióitól:

   • A betegek betegsége átmenetileg súlyosbodhat, amely vagy az ismert elváltozások progressziójában vagy új elváltozások megjelenésében nyilvánul meg, mielőtt a betegség stabilizálódik vagy a daganat visszafejlődik. Ezért óvatosan kell eljárni a terápia korai feladásakor. Általában ezek a késleltetett válaszok nem figyelhetők meg gyorsan progresszív, tünetekkel járó betegségben szenvedő betegeknél.
   • A citotoxikus terápiához képest a válaszok észrevehetően tovább tarthatnak. A betegség folyamatos regressziója gyakran jóval a kezdeti indukciós periódus befejezése után is megfigyelhető.
   • Egyes betegek, akik nem felelnek meg az objektív válasz hagyományos kritériumainak, hosszú ideig stabil betegségben szenvedhetnek, ami klinikailag jelentős.

   Az előrehaladott melanomában végzett ipilimumab II. fázisú klinikai vizsgálatok adatainak kiértékelése során kiderült, hogy a 12. héten PD-nek (WHO-kritériumok szerint) jellemezhető betegeknél a tumorterhelés növekedése és/vagy új elváltozások megjelenése miatt objektív választ vagy SD-t tapasztaltak. (a kiindulási értékhez képest) nem ipilimumab rákellenes terápia hozzáadása nélkül. Az ipilimumabot kapó betegektől vett biopsziák vizsgálata azt mutatta, hogy néhány, a kezdetben észlelt kis, nem mérhető elváltozásban a méretnövekedés PD-nek értelmezhető, holott ez a T-sejt-infiltráció miatti gyulladás következménye lehet.

9. KEZELÉS FOLYTATÁSA NIVOLUMABBAL Azok a betegek, akiknél RECIST által meghatározott intracranialis vagy extracranialis progressziót (vagy mindkettőt) észlelnek 6 héttől kezdődően, és akiknél nem jelentkeznek a progresszió klinikai jelei vagy tünetei, folytathatják a nivolumabot, és 4-4 héten belül megerősítő vizsgálatot kell végezni. 6 hét. A progresszió rögzítéséhez a progresszió eredeti értékelésének dátumát kell használni, nem pedig a megerősítő képalkotás dátumát. Az immunterápiás kezelés folytatása akkor megengedett, ha a kezelő klinikus úgy ítéli meg, hogy a beteg klinikailag még mindig előnyös az immunterápia során, és a beteg hajlandó folytatni a gyógyszeres kezelést. További kezelést indokoló forgatókönyvként mérlegelhető a stabil vagy jó extra- vagy intrakraniális válasz a másikban egyidejű progresszióval.

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a betegeket nem kell végtelenségig, vagy akár a klinikai vizsgálatok során általában vizsgált két éven keresztül immunterápiával kezelni. Inkább a rövidebb kezelési ciklusok ugyanolyan hatékonyak lehetnek, és lehetőséget kínálnak az újrakezelésre, ha a beteg előrehalad a meghatározott terápiás időszak lejárta után. Azoknak a betegeknek, akik 2 évig immunterápiában részesülnek, lehetőségük van abbahagyni a kezelést ebben a szakaszban, és lehetőségük van az immunterápia újraindítására a betegség progressziója idején, ha ez 2 éves kezdeti abbahagyással történik.